Fot.: Szympansy w Parku Narodowym Kibale w Ugandzie (źródło: Yannick Tylle, Getty Images)
Przegląd najważniejszych informacji
- • Plasmodium vivax.
- • Plasmodium falciparum powstał u ludzi po przejęciu pasożyta od goryla.
- • Plasmodium vivax to linia pasożytów z wąskim gardłem, która wywodzi się od afrykańskich małp człekokształtnych.
Streszczenie
Plasmodium falciparum i Plasmodium vivax odpowiadają za ponad 95% wszystkich zakażeń malarią u ludzi, a tym samym stanowią poważne wyzwanie dla zdrowia publicznego. Aby kontrolować i potencjalnie wyeliminować te patogeny, ważne jest, aby zrozumieć ich pochodzenie i historię ewolucji. Do niedawna powszechnie uważano, że P. falciparum współewoluował z ludźmi (i naszymi przodkami) przez miliony lat, podczas gdy zakładano, że P. vivax pojawił się w południowo-wschodniej Azji w wyniku międzygatunkowej transmisji pasożyta z makaka. Jednak odkrycie wielu gatunków Plasmodium spp. u szympansów i goryli obaliło te teorie i zamiast tego ujawniło, że zarówno P. falciparum, jak i P. vivax wyewoluowały z pasożytów zarażających dziko żyjące małpy afrykańskie. Jest teraz jasne, że P. falciparum powstał w wyniku niedawnej międzygatunkowej transmisji pasożyta z goryla, podczas gdy P. vivax wyłonił się z przodków pasożytów, które zarażały szympansy, goryle i ludzi w Afryce, dopóki rozprzestrzenianie się ochronnej mutacji Duffy-ujemnej nie wyeliminowało P. vivax z populacji ludzkich. Chociaż nadal pozostaje wiele pytań dotyczących biologii i potencjału zoonotycznego pasożytów podobnych do P. falciparum i P. vivax zarażających małpy człekokształtne, genomika porównawcza, w połączeniu z funkcjonalnymi badaniami pasożytów i wektorów, prawdopodobnie przyniesie nowe spostrzeżenia na temat przenoszenia i patogenezy małpich Plazmodium, które są istotne dla leczenia i zapobiegania malarii u ludzi.
1-s2.0-S0020751916301229-main1. Wprowadzenie
Spośród Plasmodium spp. powszechnie zarażających ludzi, Plasmodium falciparum i Plasmodium vivax powodują zdecydowaną większość zachorowalności i śmiertelności z powodu malarii i są głównymi celami działań mających na celu zapobieganie i zwalczanie malarii. Plasmodium falciparum jest wysoce rozpowszechniony w Afryce Subsaharyjskiej, gdzie jest odpowiedzialny za prawie 200 milionów przypadków klinicznych (Bhatt i in., 2015) i ponad 300 000 zgonów związanych z malarią rocznie, głównie u dzieci poniżej 5 roku życia (Światowa Organizacja Zdrowia, 2015). Plasmodium vivax jest rzadki w Afryce Subsaharyjskiej, ale endemiczny w wielu częściach Azji, Oceanii, a także w Ameryce Środkowej i Południowej, gdzie powoduje około 16 milionów przypadków klinicznej malarii, co stanowi około połowę wszystkich przypadków malarii poza Afryką (Światowa Organizacja Zdrowia, 2015).
Biorąc pod uwagę niszczycielskie skutki malarii, pochodzenie pasożytów Plasmodium zarażających ludzi od dawna jest przedmiotem zainteresowania. Opisy chorób podobnych do malarii można znaleźć w starożytnych tekstach z Chin, Indii, Bliskiego Wschodu, Afryki i Europy, co wskazuje, że ludzie zwalczali infekcje Plasmodium przez większość naszej zapisanej historii (Carter i Mendis, 2002). Rzeczywiście, szacuje się, że warianty w ludzkim genomie, które są związane z odpornością na infekcje Plasmodium i choroby związane z malarią, mają tysiące lat (Hedrick, 2011). Jednym z takich wariantów jest cecha sierpowatych komórek, która jest powszechna w populacjach afrykańskich i chroni przed śmiertelną malarią P. falciparum (Taylor i in., 2012). Podobnie, mutacja, która znosi ekspresję receptora antygenu Duffy chemokin na powierzchni czerwonych krwinek (tak zwany „fenotyp Duffy-ujemny”) zbliża się do utrwalenia w zachodniej i środkowej Afryce i zapewnia prawie całkowitą ochronę przed parazytemią P. vivax (Miller i in., 1976, Howes i in., 2011). Wszystkie te odkrycia wskazują, że infekcje Plasmodium mają wpływ na zdrowie ludzi od tysiącleci, ale dominuje pogląd, że historia ta sięga znacznie dalej.
Jedna z długotrwałych hipotez sugerowała, że ludzie i szympansy odziedziczyli infekcje podobne do P. falciparum od wspólnego przodka i że pasożyty te współewoluowały z odpowiednimi gatunkami żywicieli przez miliony lat (Escalante i Ayala, 1994). Z kolei uważa się, że P. vivax powstał kilkaset tysięcy lat temu, po przeniesieniu międzygatunkowym pasożyta z makaka w południowo-wschodniej Azji (Escalante i in., 2005, Jongwutiwes i in., 2005, Mu i in., 2005, Neafsey i in., 2012). Jednak obie te teorie zostały niedawno obalone po scharakteryzowaniu dużej liczby dodatkowych pasożytów Plasmodium pochodzących od małp afrykańskich. W szczególności jest teraz jasne, że infekcja P. falciparum jest stosunkowo nowa dla ludzi i powstała po nabyciu pasożyta od goryla, prawdopodobnie w ciągu ostatnich 10 000 lat (Liu i in., 2010a, Sundararaman i in., 2016). Podobnie, P. vivax nie pojawił się w Azji, ale reprezentuje linię z wąskim gardłem, która uciekła z Afryki, zanim rozprzestrzenianie się negatywności Duffy sprawiło, że afrykańscy ludzie stali się odporni na P. vivax (Liu i in., 2014). W niniejszym przeglądzie opisujemy odkrycia, które doprowadziły do tego nowego zrozumienia i podsumowujemy to, co wiadomo na temat epidemiologii, tropizmu wektorów, potencjału zoonotycznego i patogeniczności małpich prekursorów ludzkich pasożytów.
2. Wczesne badania nad inwazjami Plasmodium u małp człekokształtnych
Pierwszą wskazówką, że afrykańskie małpy człekokształtne są nosicielami zarażeń Plasmodium było znalezienie trzech morfologicznie różnych form pasożytów we krwi dziko żyjących szympansów (Pan troglodytes) i goryli zachodnich (Gorilla gorilla) w Kamerunie (Reichenow, 1920). Charakterystyka mikroskopowa zidentyfikowała pasożyty małp, które przypominały P. falciparum, Plasmodium malariae i Plasmodium ovale lub (podobne) P. vivax u ludzi, sugerując istnienie odrębnych gatunków Plasmodium, które zostały sklasyfikowane odpowiednio jako Plasmodium reichenowi, Plasmodium rhodaini i Plasmodium schwetzi (Sluiter i in., 1922, Brumpt, 1939). Ponadto stwierdzono, że P. falciparum i P. reichenowi znacznie różnią się od innych Plasmodium spp. zarówno pod względem cyklu życiowego, jak i morfologii gametocytów, co skłoniło je do umieszczenia w odrębnym podrodzaju, zwanym Laverania (Bray, 1958, Coatney i in., 1971). Istnienie dwóch rozbieżnych kladów pasożytów malarii zarażających naczelne zostało następnie potwierdzone, gdy różne Plasmodium spp. zostały po raz pierwszy scharakteryzowane molekularnie (ryc. 1). Porównując sekwencje genów małych podjednostek rRNA, Escalante i Ayala (1994) wykazali, że wśród znanych gatunków, P. falciparum i P. reichenowi były najbliższymi krewnymi, a oba były tylko daleko spokrewnione z innymi gatunkami Plasmodium spp. Zakładając, że sekwencje genów rRNA w Plasmodium spp. ewoluowały w takim samym tempie, jak oszacowano dla niektórych bakterii, wywnioskowano, że P. falciparum i P. reichenowi rozeszły się ∼10 milionów lat temu, blisko czasu wspólnego przodka człowieka i szympansa. Doprowadziło to do wniosku, że pasożyty zarażające ludzi i szympansy rozeszły się ze swoimi żywicielami (Escalante i Ayala, 1994). Ze względu na brak zachowanego materiału, sekwencje genów P. schwetzi i P. rhodaini nigdy nie zostały określone, pozostawiając w ten sposób ich związek z innymi pasożytami malarii otwarty na pytania.
- Pobieranie: Pobierz obraz w wysokiej rozdzielczości (371 KB)
- Pobierz: pobierz obraz w pełnym rozmiarze
Rys. 1. Relacje ewolucyjne Plasmodium spp. Kolory podkreślają Plasmodium spp., które zarażają ludzi (czerwony), szympansy (niebieski) i goryle (zielony). Przedstawiono cztery grupy Plasmodium spp. z oznaczeniami podrodzajów dla pasożytów naczelnych. Filogenezę oszacowano na podstawie analizy maksymalnego prawdopodobieństwa 2,4 kb genomu mitochondrialnego; pasek skali wskazuje 0,03 podstawienia na miejsce.
Zainteresowanie małpimi infekcjami Laverania zostało wznowione w 2009 roku, kiedy Ollomo i współpracownicy znaleźli pasożyty morfologicznie podobne do P. reichenowi we krwi dwóch szympansów domowych z Gabonu (Ollomo i in., 2009). Analiza sekwencji mitochondrialnego DNA (mtDNA) wykazała, że pasożyty te były spokrewnione, ale różniły się od P. falciparum i P. reichenowi, co sugeruje istnienie trzeciego gatunku Laverania sp. który został nazwany Plasmodium gaboni (Ollomo et al., 2009). Dalsze badania dodatkowych małp człekokształtnych i dzikich potwierdziły większą różnorodność pasożytów Laverania, ale interpretacje różniły się co do liczby gatunków i ich związków z żywicielami. Amplifikując sekwencje mtDNA i genów jądrowych pasożytów od członków dwóch podgatunków szympansów, Rich i współpracownicy (2009) zidentyfikowali kilka odrębnych linii Laverania, ale zdecydowali się uznać je wszystkie za „P. reichenowi”, mimo że jedna z tych nowych linii odpowiadała P. gaboni (Rich i in., 2009). W przeciwieństwie do tego, Krief i współpracownicy (2010) sklasyfikowali podobną różnorodność pasożytów szympansów na trzy gatunki, określane jako P. reichenowi, Plasmodium billcollinsi i Plasmodium billbrayi, gdzie ten ostatni odpowiadał P. gaboni (Krief i in., 2010). Badacze ci przeprowadzili również amplifikację mtDNA P. falciparum z krwi żyjących w niewoli bonobo (Pan paniscus), stwierdzając, że ten gatunek małp służył jako prawdopodobne źródło infekcji u ludzi (Krief i in., 2010). Wreszcie, Prugnolle i współpracownicy opracowali nieinwazyjne metody, które pozwoliły na wykrycie pasożytów w próbkach kału małp, które zidentyfikowały różne linie Laverania nie tylko u szympansów, ale także u zachodnich goryli (Prugnolle i in., 2010). Jednak badacze ci sklasyfikowali wszystkie pasożyty szympansów jako P. reichenowi lub P. gaboni i doszli do wniosku, że sekwencje podobne do P. falciparum znalezione w próbkach kału dziko żyjących goryli zachodnich wskazują na trwającą transmisję z ludzi na goryle (Prugnolle i in., 2010). Badania te wykazały, że dziko żyjące małpy człekokształtne są siedliskiem znacznie większej różnorodności pasożytów z rodzaju Laverania niż wcześniej sądzono. Nie było jednak zgody co do liczby małpich gatunków Laverania, jak również pochodzenia P. falciparum, przy czym niektórzy badacze wskazywali szympansy (Rich i in., 2009, Duval i in., 2010, Prugnolle i in., 2010), a inni bonobo (Krief i in., 2010) jako pierwotne źródło pasożytów zarażających obecnie ludzi.
3. Sześć gatunków Laverania spp. u dziko żyjących szympansów i goryli
Pozornie rozbieżne wyniki tych wczesnych badań zostały pogodzone przez kompleksowe badania infekcji Laverania u dziko żyjących małp człekokształtnych, w których zastosowano ulepszone metody wykrywania oparte na kale i ukierunkowane na różne regiony zarówno genomów organellowych, jak i jądrowych pasożytów (Liu i in., 2010a). Jednym z postępów technicznych było zastosowanie ograniczającego rozcieńczenia PCR (zwanego amplifikacją pojedynczego genomu lub SGA), które w przeciwieństwie do standardowego (masowego) PCR wyklucza generowanie rekombinantów in vitro, które utrudniają analizy filogenetyczne (Liu i in., 2010b). Wykorzystując to podejście do scharakteryzowania epidemiologii molekularnej malarii małp, stwierdzono, że infekcje Plasmodium są szeroko rozpowszechnione zarówno u szympansów, jak i zachodnich goryli, w tym pasożytów, które były blisko spokrewnione z ludzkimi P. malariae, P. ovale i P. vivax (Liu i in., 2010a). Jednak zdecydowana większość sekwencji pasożytów grupowała się w ramach jednej z trzech linii pasożytów specyficznych dla szympansów lub trzech specyficznych dla goryli, przy czym każdy klad był dobrze wspierany i dość odmienny od innych, wskazując na istnienie sześciu małpich gatunków Laverania (ryc. 1). Późniejsze badania dziko żyjących małp w Gabonie (Boundenga i in., 2015) i Wybrzeżu Kości Słoniowej (Kaiser i in., 2010) potwierdziły te odkrycia, wykazując, że szympansy i goryle zachodnie stanowią znaczny rezerwuar Laverania.
Ryc. 2A podsumowuje aktualną wiedzę na temat rozmieszczenia geograficznego i powiązania gatunków żywicieli małpich infekcji Laverania w ponad 100 lokalizacjach terenowych w Afryce Subsaharyjskiej (Kaiser i in., 2010, Liu i in., 2010a, De Nys i in., 2013, Boundenga i in., 2015, Liu i in., 2016). Wszystkie podgatunki szympansów, w tym szympansy zachodnie (Pan troglodytes verus), nigeryjsko-kameruńskie (Pan troglodytes ellioti), centralne (Pan troglodytes troglodytes) i wschodnie (Pan troglodytes schweinfurthii), a także zachodnie goryle nizinne (G. g. gorilla) są endemicznie zarażone pasożytami z rodzaju Laverania, a wskaźniki wykrywalności w kale wahają się od 24% do 40% (Tabela 1). Rzeczywiste wskaźniki rozpowszechnienia są prawdopodobnie znacznie wyższe, ponieważ ilość DNA Laverania, która jest wydalana w próbkach kału, jest znacznie mniejsza niż w przypadku replikacji pasożytów we krwi (Liu i in., 2010a, Sundararaman i in., 2016). Chociaż goryle Cross River (Gorilla gorilla diehli), wschodnie goryle nizinne (Gorilla beringei graueri) i bonobo (na wolności) wydają się być wolne od infekcji Laverania, liczba badanych osobników od tych potencjalnych żywicieli jest wciąż zbyt mała, aby wyciągnąć ostateczne wnioski (Liu i in., 2010a).
Rys. 2. Rozmieszczenie geograficzne (A) zakażeń Laverania i (B) Plasmodium vivax u dziko żyjących małp człekokształtnych. Miejsca terenowe pokazano w odniesieniu do zasięgów czterech podgatunków szympansa zwyczajnego (wstawka: Pan troglodytes verus, czarny; Pan troglodytes ellioti, fioletowy; Pan troglodytes troglodytes, magenta; Pan troglodytes schweinfurthii, niebieski), goryl Cross River (Gorilla gorilla diehli, żółty pasek), goryl nizinny zachodni (Gorilla gorilla, czerwony pasek) i goryl nizinny wschodni (Gorilla beringei graueri, cyjanowy pasek), a także bonobo (Pan paniscus, pomarańczowy) w Afryce Subsaharyjskiej (Caldecott i Miles, 2005). Stanowiska terenowe są oznaczone dwuliterowym kodem zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami (Liu i in., 2010a, Liu i in., 2014) lub numerami (Boundenga i in., 2015), a te, w których wykryto malarię małp, są podświetlone na żółto, z czarnymi, zielonymi lub czerwonymi literami wskazującymi, że szympansy, goryle lub oba były zarażone. Trójkąty oznaczają ośrodki ratowania małp, a gwiazdki miejsca zbierania komarów. Okręgi, kwadraty i sześciokąty oznaczają miejsca, w których pobrano próbki kału odpowiednio od szympansów, goryli lub obu gatunków. Owale oznaczają lokalizacje bonobo. W miejscach TA i KB próbki krwi i tkanek uzyskano od rannych lub zmarłych szympansów habituowanych (Kaiser i in., 2010, Krief i in., 2010, De Nys i in., 2013). Diamenty w (B) wskazują miejsca schwytania małp P. vivax zainfekowanych odpowiednio szympansami sanktuaryjnymi (czarna ramka) i gorylami (zielona ramka), a gwiazdka oznacza miejsce, w którym europejski leśnik został zarażony małpą P. vivax (Prugnolle i in., 2013). Dane zostały zebrane z opublikowanych (Kaiser i in., 2010, Liu i in., 2010a, Liu i in., 2014, Liu i in., 2016, De Nys i in., 2013, Paupy i in., 2013, Prugnolle i in., 2013, Boundenga i in., 2015) i niepublikowanych badań (Tabela 1). Pełne nazwy i lokalizacje wszystkich lokalizacji znajdują się w tabeli uzupełniającej S1.
Tabela 1 . Szacunki dotyczące częstości występowania infekcji Laverania i Plasmodium vivax na podstawie kału u dziko żyjących afrykańskich małp człekokształtnych.
|
Gatunek/podgatunek |
Laverania A |
P. vivax b |
||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Pusta komórka |
Testowane tereny terenowe c |
Witryny terenowe pozytywne |
Przebadano próbki kału |
Próbki kału pozytywne |
% Wskaźnik infekcji (CI) d |
Testowane tereny terenowe c |
Witryny terenowe pozytywne |
Przebadano próbki kału |
Próbki kału pozytywne |
% Wskaźnik infekcji (CI) d |
|
Szympans zachodni ( Pan troglodytes verus ) e |
1 |
1 |
171 |
34 |
40 (31–50) |
1 |
1 |
171 |
2 |
4 (2–11) |
|
Szympans nigeryjsko-kamerunski ( Pan troglodytes ellioti ) |
15 |
7 |
148 |
21 |
29 (20–39) |
15 |
0 |
149 |
0 |
0 (0–4) |
|
Szympans centralny ( Pan troglodytes troglodytes ) |
47 |
31 |
1412 |
271 |
39 (36–42) |
25 |
11 |
1130 |
25 |
8 (6–10) |
|
Szympans wschodni ( Pan troglodytes schweinfurthii ) |
33 |
17 |
1676 |
199 |
24 (20–28) |
34 |
10 |
1784 |
20 |
4 (3–6) |
|
Goryl Cross River ( Goryl goryl diehli ) |
1 |
0 |
9 |
0 |
0 (0–53) |
2 |
0 |
80 |
0 |
0 (0–8) |
|
Goryl nizinny zachodni ( Goryl goryl goryl ) |
49 |
38 |
1584 |
256 |
33 (30–36) |
22 |
13 |
1575 |
30 |
7 (5–9) |
|
Goryl nizinny wschodni ( Goryl beringei graueri ) |
3 |
0 |
146 |
0 |
0 (0–4) |
4 |
1 |
189 |
2 |
4 (1–9) |
|
Bonobo ( Pan paniscus ) |
4 |
0 |
161 |
0 |
0 (0–4) |
8 |
0 |
754 |
0 |
0 (0–1) |
- A Wyniki zakażenia Laverania zestawiono z pięciu badań ( Kaiser i in., 2010 , Liu i in., 2010a , Liu i in., 2010b , De Nys i in., 2013 , Boundenga i in., 2015 , Liu i in., 2016 ), a także niedawno uzyskane niepublikowane dane z dodatkowych ośrodków terenowych, w tym BJ, BK, DJ, GA, GI, GM, GO, IK, KB, KY, MD, MG, MH, MK, MP, NY, SL, TK , UG (pełne nazwy i lokalizacje tych stron podano w tabeli dodatkowej S1 ).
- B Wyniki infekcji Ape P. vivax zestawiono z czterech badań ( Kaiser i in., 2010 , Liu i in., 2010a , Liu i in., 2010b , De Nys i in., 2013 , Liu i in., 2014 ), jak również jak niedawno uzyskano niepublikowane dane z dodatkowych miejsc terenowych, w tym BG, GA, GI, KB, KY, MH, NY (pełne nazwy i lokalizacje tych miejsc podano w tabeli uzupełniającej S1 ).
- C Rozmieszczenie stanowisk polowych przedstawiono na ryc. 2 .
- D Wskaźniki infekcji oszacowano dla każdego gatunku lub podgatunku małp człekokształtnych na podstawie łącznej liczby próbek kału pozytywnych pod względem PCR na całkowitą liczbę próbek kału poddanych badaniu przesiewowemu, ale przy założeniu podobnego poziomu degradacji próbki, powtarzalności pobierania próbek i czułości testów diagnostycznych we wszystkich badaniach (Liu i in . ., 2010a , Liu i in., 2010b , Liu i in., 2014 ). Ponieważ w próbkach kału znajduje się mniej DNA Plasmodium , niż można wykryć we krwi, wartości stanowią minimalne szacunki. Nawiasy wskazują 95% przedziały ufności (CI). Wyniki próbek krwi szympansów pobranych w lesie Tai (TA) i Parku Narodowym Kibale (KB) nie zostały uwzględnione ( Kaiser i in., 2010 , Krief i in., 2010 ).
- mi
-
Próbki kału od P. t. verus badano przesiewowo przy użyciu starterów pan- Plasmodium cytB , a nie starterów PCR specyficznych dla Laverania lub P. vivax ( Kaiser i in., 2010 , De Nys i in., 2013 ).
Analizy prawie 3500 sekwencji mt, apikoplastu i jądrowego DNA pochodzących z SGA z próbek kału i krwi małp potwierdziły istnienie sześciu gatunków Laverania (ryc. 1, ryc. 3). Spośród nich P. reichenowi, P. gaboni i P. billcollinsi zostały jak dotąd zidentyfikowane tylko u szympansów, podczas gdy Plasmodium praefalciparum, Plasmodium blacklocki i Plasmodium adleri zostały znalezione tylko u zachodnich goryli. Wszystkie sześć gatunków Laverania zostało sklasyfikowanych na podstawie licznych sekwencji genów organellowych i jądrowych pochodzących z SGA z wielu różnych izolatów terenowych (Liu i in., 2010a, Liu i in., 2016). Ponadto, sekwencjonowanie całego genomu pasożytów P. reichenowi i P. gaboni potwierdziło, że reprezentują one odrębne gatunki, bez dowodów na hybrydyzację międzygatunkową (Otto i in., 2014, Sundararaman i in., 2016). Chociaż argumentowano, że wykrycie DNA pasożyta w kale lub krwi samo w sobie nie jest dowodem na produktywne zakażenie Plasmodium (Valkiunas i in., 2011), wysokie wskaźniki częstości występowania zakażeń Laverania (Tabela 1) i ich powszechna dystrybucja (ryc. 2A) dostarczają przekonujących dowodów na znaczącą ciągłą transmisję. Warto zauważyć, że pasożyty Laverania wykazują ścisłą specyficzność żywiciela podczas zarażania dziko żyjących małp człekokształtnych, w tym w miejscach, w których wszystkie sześć gatunków krąży w sympatycznych populacjach szympansów i goryli (ośmiokąty na ryc. 2A). SGA, który daje proporcjonalną reprezentację wszystkich pasożytów obecnych w próbce, nie wykrył nawet niewielkich frakcji pasożytów z „niewłaściwych” gatunków u ponad 100 małp zakażonych Laverania (Liu i in., 2016). W przeciwieństwie do tego, specyficzność gatunkowa żywicieli w niewoli nie jest absolutna (Duval i in., 2010, Pacheco i in., 2013), a zatem bardzo interesujące będzie rozszyfrowanie, w jakim stopniu biologia żywiciela i / lub wektora przyczynia się do ograniczenia gatunków żywicieli na wolności.
- Pobieranie: Pobierz obraz w wysokiej rozdzielczości (461 KB)
- Pobierz: pobierz obraz w pełnym rozmiarze
Rys. 3. Zależności ewolucyjne małpich i ludzkich pasożytów z rodzaju Laverania. Przedstawiono filogenetyczne relacje sekwencji genów (A) mitochondrialnego cytochromu B (cytB; 956 bp) i (B) jądrowej dehydrogenazy mleczanowej (ldh; 772 bp), a także (C) połączonych sekwencji białek mitochondrialnych (CoxI/CoxIII/CytB; 981 aminokwasów). Sekwencje małpich pasożytów są pokolorowane zgodnie z ich gatunkami żywicieli (Pan troglodytes verus, jasnoniebieski; Pan troglodytes troglodytes, czerwony; Pan troglodytes schweinfurthii, ciemnoniebieski; Pan troglodytes ellioti, pomarańczowy; Gorilla gorilla gorilla, zielony), a sekwencje referencyjne ludzkich pasożytów są pokazane na czarno. Czarne kółko oznacza sekwencję referencyjną Plasmodium reichenowi PrCDC (Otto i in., 2014) pochodzącą od szympansa schwytanego w Kongu Belgijskim (obecnie Demokratyczna Republika Konga) (Pan troglodytes schweinfurthii) (Coatney i in., 1971). (C) Cztery sekwencje Plasmodium falciparum od żyjących w niewoli bonobo (Krief i in., 2010) i jedna sekwencja Plasmodium praefalciparum od żyjącej w niewoli małpy czubatej (Prugnolle i in., 2011) są pokazane odpowiednio w kolorze magenta i szarym. Nawiasy wskazują Laverania spp. Filogenezy zostały wygenerowane przy użyciu metod maksymalnego prawdopodobieństwa. Gwiazdki przy głównych węzłach wskazują wartości bootstrap ⩾65%, a słupki skali reprezentują odpowiednio (A, B) 0,01 podstawienia nukleotydów na miejsce lub (C) 0,001 podstawienia aminokwasów na miejsce. Sekwencje zostały połączone z wielu badań (Kaiser et al., 2010, Krief et al., 2010, Liu et al., 2010a, Liu et al., 2016, Prugnolle et al., 2011).
4. Pochodzenie P. falciparum u zachodnich goryli
Charakterystyka różnych małpich Laverania spp. zidentyfikowała jedną linię u zachodnich goryli, która składała się z pasożytów niemal identycznych z P. falciparum (Liu i in., 2010a, Prugnolle i in., 2010). Zostało to początkowo zinterpretowane jako wskazujące, że ludzkie pasożyty mogą zarażać goryle (Prugnolle i in., 2010). Jednak wraz z charakterystyką sekwencji mtDNA z dużej liczby dodatkowych dziko żyjących goryli stało się oczywiste, że wszystkie istniejące szczepy P. falciparum od ludzi mieszczą się w promieniowaniu tych pasożytów goryli (Liu i in., 2010a). Analizy zarówno sekwencji mt (ryc. 3A), jak i jądrowych (ryc. 3B) potwierdziły te relacje, wskazując, że ludzki P. falciparum powstał w wyniku międzygatunkowej transmisji pasożyta, który wcześniej zróżnicował się u goryli. Ta linia pasożytów goryli została nazwana P. praefalciparum, aby wskazać jej rolę w pochodzeniu P. falciparum. Aby zbadać, jak często P. praefalciparum przekraczał barierę gatunkową dla ludzi, skonstruowaliśmy drzewo filogenetyczne z połączonych sekwencji białek mt tych i blisko spokrewnionych pasożytów P. reichenowi, które dostarczyło dowodów na tylko jedno zdarzenie transmisji (ryc. 3C). Odkrycia te są zgodne z wynikami badań epidemiologicznych w Kamerunie i Gabonie, które wykazały, że ludzie żyjący w bezpośrednim sąsiedztwie dziko żyjących szympansów i goryli nie są nosicielami małpich pasożytów Laverania (Sundararaman i in., 2013, Delicat-Loembet i in., 2015). Tak więc pasożyty P. praefalciparum wydają się niezdolne do zarażenia ludzi, co sugeruje, że konkretny szczep pasożyta goryla, który był w stanie przekroczyć barierę gatunkową żywiciela, musiał posiadać jedną lub więcej wysoce nietypowych mutacji, które nadały mu zdolność do kolonizacji ludzi.
Chociaż zaproponowano alternatywne hipotezy dotyczące pochodzenia P. falciparum, żadna z nich nie przetrwała próby czasu. Na przykład znalezienie infekcji P. praefalciparum u małpy czubatej (Cercopithecus nictitans) (ryc. 3C) zostało uznane za wskazujące, że P. falciparum mógł pochodzić od małp (Prugnolle i in., 2011). Jednak teoria ta ignorowała fakt, że sekwencje P. praefalciparum zostały amplifikowane z wielu dziko żyjących goryli w 11 różnych lokalizacjach terenowych oddalonych od siebie o 750 km, podczas gdy zgłoszono tylko jedną małpę zakażoną w niewoli (Sharp i in., 2011). Rzeczywiście, późniejsze badania prawie 300 dziko żyjących małp czubatych nie zidentyfikowały ani jednej infekcji P. praefalciparum, co wskazuje, że ten gatunek małp nie jest naturalnym rezerwuarem tego pasożyta (Ayouba i in., 2012). Podobnie, amplifikacja sekwencji P. falciparum od żyjących w niewoli bonobo została uznana za wskazującą, że pasożyt ludzkiej malarii pochodzi od tego gatunku małp (Krief et al., 2010). Jednak analiza filogenetyczna tych sekwencji wykazała, że były one całkowicie przeplatane z ludzkimi P. falciparum (ryc. 3C), co wraz ze znalezieniem mutacji oporności na leki w pasożytach bonobo (Krief i in., 2010) wskazywało, że małpy te nabyły pasożyty od lokalnej populacji ludzkiej. Nie jest to bez precedensu, ponieważ czasami stwierdzano, że ludzki P. falciparum zaraża szympansy w niewoli (Duval i in., 2010, Pacheco i in., 2013).
5. Pojawienie się P. falciparum u ludzi
Od dawna podejrzewano, że Plasmodium falciparum wykazuje niezwykle niski poziom różnorodności genetycznej (Rich i in., 1998), ale przyczyny tego zjawiska pozostawały niejasne. Niedawne porównania genomu pasożytów szympansów P. gaboni i P. reichenowi wykazały, że ich różnorodność genetyczna w obrębie gatunku jest około 10-krotnie wyższa niż u P. falciparum (Sundararaman i in., 2016). Zatem niezwykle niska różnorodność wśród istniejących szczepów P. falciparum nie jest ogólną cechą pasożytów z rodzaju Laverania. Niedawne selektywne zamiatanie mutacji oporności na leki zmniejszyło poziom polimorfizmu u P. falciparum, ale ponieważ oporne i wrażliwe szczepy nadal rekombinują w komarach, różnorodność została zmniejszona tylko w bezpośrednim sąsiedztwie wybranych loci (Nair i in., 2003, Volkman i in., 2007). Zamiast tego, znacznie zmniejszony poziom różnorodności w całym genomie P. falciparum najprawdopodobniej wynikał z niedawnego poważnego wąskiego gardła populacji, które najprawdopodobniej można wytłumaczyć transmisją międzygatunkową z goryla na człowieka.
Wcześniejsze próby datowania ostatniego wspólnego przodka szczepów P. falciparum przyniosły szacunki do kilkuset tysięcy lat temu (Hughes i Verra, 2001, Pacheco i in., 2011, Neafsey i in., 2012), ale wszystkie przyjęły założenia dotyczące zegara molekularnego Plasmodium, które są trudne do uzasadnienia. W przeciwieństwie do tego, inni zaproponowali znacznie krótszą skalę czasową, argumentując, że niskie prawdopodobieństwo utrzymania endemicznych infekcji P. falciparum w ludzkich populacjach łowców-zbieraczy (Livingstone, 1958), wraz z szacunkami wieku mutacji oporności P. falciparum w Afryce (Hedrick, 2011), sprzyjają znacznie nowszemu pojawieniu się (Carter i Mendis, 2002). Z porównania 12 szczepów z różnych krajów Afryki i Azji, średnia różnorodność P. falciparum w czterokrotnie zdegenerowanych miejscach (które powinny być neutralne, a tym samym odzwierciedlać wskaźniki mutacji) została oszacowana na 8 × 10-4 na miejsce (Sundararaman i in., 2016). Opublikowane wskaźniki mutacji dla P. falciparum mieszczą się w zakresie 1-10 × 10-9 mutacji na miejsce na cykl replikacji (Paget-McNicol i Saul, 2001, Lynch, 2010, Bopp i in., 2013), a z cyklu życiowego P. falciparum można wywnioskować, że pasożyty prawdopodobnie przechodzą co najmniej 200 cykli replikacji rocznie, nawet przy założeniu różnych długości czasu, jaki pasożyty spędzają w wektorze lub żywicielu ssaków. Sugeruje to, że obserwowany poziom różnorodności genetycznej u P. falciparum mógł łatwo nagromadzić się w ciągu ostatnich 10 000 lat.
6. Dymorfizm alleliczny u małp Laverania spp.
Prawie 30 lat temu uznano, że gen (obecnie nazywany msp-1) kodujący białko powierzchniowe merozoitu istnieje jako dwa wysoce rozbieżne allele u P. falciparum, z rekombinacją tłumioną na znacznej długości genu (Tanabe i in., 1987). Podobny dimorfizm alleliczny stwierdzono następnie dla innych genów kodujących białka powierzchniowe merozoitów, w tym msp-2, msp-3 i msp-6 (Roy i in., 2008). Zakres rozbieżności jest ekstremalny: na przykład duże regiony dwóch alleli msp-1 u P. falciparum różnią się od siebie bardziej niż jeden z tych alleli od jednego allelu msp-1 znalezionego do tej pory u P. gaboni, co sugeruje, że allele P. falciparum rozeszły się przed ostatnim wspólnym przodkiem istniejących gatunków Laverania (Roy, 2015). Sugeruje to pewną formę selekcji, która utrzymuje rozbieżne typy alleliczne przez bardzo długie okresy czasu, analogicznie, na przykład, do trans-specyficznego polimorfizmu alleli samokompatybilności w rodzinie roślin kwitnących (Solanaceae), które mogą pochodzić sprzed ponad 30 milionów lat (Myr) (Ioerger i in., 1990). Chociaż mechanizmy utrzymujące dimorficzne allele msp u P. falciparum pozostają w dużej mierze nieznane (Roy i Ferreira, 2015), niektóre geny wydają się podlegać selekcji równoważącej (Ochola i in., 2010, Amambua-Ngwa i in., 2012) i stanowią cele odpowiedzi przeciwciał specyficznych dla typu allelu, które zapewniają odporność ochronną przed malarią (Polley i in., 2007, Tetteh i in., 2013).
W przypadku msp-1, msp-3 i msp-6 znaleźliśmy dowody na istnienie obu typów allelicznych u P. praefalciparum (Liu, W., Sundararaman, S.A., Loy, D.E., Learn, G.H., Li, Y., Plenderleith, L.J., Ndjango, J.B., Speede, S., Rayner, J.C., Peeters, M., Hahn, B.H., Sharp, P.M., 2015. On the origins of allelic dimorphism of the Plasmodium falciparum msp-1 and msp-6 genes. Am. Soc. Trop. Med. Hyg. (ASTMH), 64th Annual Meeting, Philadelphia, PA, USA). Nie jest jednak jasne, w jaki sposób dwa wysoce rozbieżne allele, w wielu różnych loci, przetrwały genetyczne wąskie gardło u źródła P. falciparum. Sporozoity, które są wstrzykiwane do ludzkiego żywiciela przez komara, są haploidalne. Przeniesienie z goryla na człowieka dwóch dimorficznych alleli mogłoby nastąpić w jednym zdarzeniu, gdyby heterozygotyczne oocyty komara wytworzyły dwa rodzaje sporozoitów obecnych w tym samym inokulum. Jednak przenoszenie rozbieżnych alleli wielu genów wymagałoby, aby oocyty były jednocześnie heterozygotyczne we wszystkich loci, które są obecnie dimorficzne u P. falciparum. Alternatywnie, krzyżowanie wsteczne ludzkich pasożytów z pasożytami goryli, w bezpośrednim następstwie początkowej transmisji międzygatunkowej, ale zanim zostały one odizolowane, mogło doprowadzić do przeniesienia dodatkowych alleli na ludzi. Niezależnie jednak od mechanizmu, każdy proponowany scenariusz obejmujący transfer wielu alleli w wielu loci msp musi jednocześnie wyjaśniać niedostatek zmienności genetycznej obserwowanej w innych miejscach genomu (Sundararaman i in., 2016). Wymagałoby to bardzo silnej selekcji zachowującej oba dimorficzne allele w różnych loci, w obliczu ekstremalnego losowego dryfu genetycznego (być może z powodu bardzo małej liczby początkowych ludzkich gospodarzy) wpływającego na wszystkie inne loci. Charakterystyka zakresu dymorfizmu allelicznego u innych gatunków Laverania spp. wraz z odpowiadającymi im reakcjami immunologicznymi gospodarza może rzucić więcej światła na tę zagadkę.
7. Sylwatyczny (leśny) rezerwuar P. vivax
Chociaż wczesne badania próbek krwi i kału małp wskazywały, że szympansy i goryle są nosicielami pasożytów podobnych do P. vivax, liczba odzyskanych sekwencji była zbyt ograniczona, aby wyciągnąć ostateczne wnioski (Kaiser i in., 2010, Krief i in., 2010, Liu i in., 2010a, Prugnolle i in., 2013). Podobnie jak w przypadku pasożytów z rodzaju Laverania, wyjaśnienie epidemiologii molekularnej P. vivax u małp człekokształtnych wymagało kompleksowej analizy dziko żyjących populacji w Afryce Środkowej (Liu i in., 2014). Tabela 1 i ryc. 2B podsumowują dostępne dane z 97 lokalizacji terenowych, pokazując, że P. vivax jest stosunkowo powszechny wśród środkowych i wschodnich szympansów, a także zachodnich goryli nizinnych, które razem stanowią znaczny sylvatyczny rezerwuar P. vivax (Kaiser i in., 2010, Liu i in., 2010a, Liu i in., 2014, De Nys i in., 2013). Jednak amplifikacja sekwencji DNA P. vivax z próbek kału była znacznie mniej wydajna niż z próbek krwi, najprawdopodobniej odzwierciedlając znacznie niższe obciążenie pasożytami w próbkach kału w porównaniu z krwią (Liu i in., 2014). W związku z tym oczekuje się, że zaobserwowane wskaźniki zarażenia oparte na kale, które wahały się od 4% do 8% dla różnych gatunków i podgatunków małp (Tabela 1), znacznie zaniżają rzeczywiste wskaźniki rozpowszechnienia, być może nawet o rząd wielkości. Niska czułość wykrywania pasożytów w kale może również wyjaśniać, dlaczego P. vivax nie został jeszcze wykryty u dziko żyjących szympansów nigeryjsko-kameruńskich, goryli Cross River lub bonobo. Rzeczywiście, sekwencje podobne do P. vivax były łatwo amplifikowane z krwi żyjących w niewoli szympansów nigeryjsko-kameruńskich, co wskazuje, że podgatunek ten jest podatny na zakażenie P. vivax (ryc. 4).
Ryc. 4. Ewolucyjne relacje małp człekokształtnych i ludzkich pasożytów Plasmodium vivax. Filogenezy wyprowadzono z (A) mitochondrialnego (mt)DNA fragmentu D (2539 bp), (B) jądrowego DNA ( gen ldh ; 711 bp) i (C) apikoplastowego DNA ( gen clpM ; 574 bp). Sekwencje pasożytów są zabarwione w zależności od gatunku żywiciela ( Pan troglodytes troglodytes , czerwony; Pan troglodytes schweinfurthii, ciemnoniebieski; Pan troglodytes ellioti , pomarańczowy; Gorilla gorilla gorilla, zielony; człowiek, czarny); czerwona gwiazda oznacza pasożyta Europejczyka, który pracował w afrykańskim lesie. Sekwencje pochodzące od komarów ( Anopheles moucheti ) pokazano w kolorze cyjan (i oznaczono jako „A”). Wskazano sekwencje referencyjne dla Plasmodium cynomolgi, Plasmodium inui , Plasmodium kruche i Plasmodium knowlesi . Linia sekwencji pasożytów dzikich szympansów, spokrewniona z małpą i człowiekiem P. vivax , prawdopodobnie reprezentuje nowy gatunek Plasmodium sp. który został oznaczony jako Plasmodium carteri (czarne strzałki). Filogenezy wygenerowano przy użyciu metod największej wiarygodności. Gwiazdki w głównych węzłach wskazują wartości bootstrap ~65%, a słupki skali przedstawiają 0,01 podstawień nukleotydów na miejsce. Sekwencje pochodzą z wielu badań ( Krief i in., 2010 , Paupy i in., 2013 , Prugnolle i in., 2013 , Liu i in., 2014 ).
Analizy filogenetyczne sekwencji pochodzących z SGA wykazały, że małpa człekokształtna i ludzki P. vivax były bardzo blisko spokrewnione. Jednakże pasożyty pochodzące od szympansów i goryli wykazywały większą różnorodność genetyczną niż nawet najbardziej zróżnicowane geograficznie ludzkie szczepy P. vivax. W drzewach filogenetycznych sekwencji mt ( ryc. 4 A), jądrowej ( ryc. 4 B) i apikoplastu ( ryc. 4 C), ludzkie sekwencje P. vivax utworzyły pojedynczą linię w obrębie promieniowania pasożytów małp człekokształtnych. Natomiast sekwencje pasożytów pochodzące z próbek szympansów i goryli były przeplatane, co sugeruje, że P. vivax swobodnie krąży między tymi dwoma gatunkami małp. Warto zauważyć, że analiza prawie 1000 próbek mięsa z buszu nie pozwoliła zidentyfikować powiązanych sekwencji w próbkach żadnego z 16 różnych gatunków małp, co silnie sugeruje, że P. vivax występuje wyłącznie u małp afrykańskich ( Liu i in., 2014 ).
8. Afrykańskie pochodzenie ludzkiego P. vivax
Do niedawna najbliższym znanym krewnym P. vivax był pasożyt Plasmodium cynomolgi, który infekuje makaki w Azji ( Tachibana i in., 2012 ). W drzewach filogenetycznych P. vivax i P. cynomolgi należą do kladu pasożytów obejmującego co najmniej osiem innych Plasmodium spp. zakażający naczelne z Azji Południowo-Wschodniej ( ryc. 1 ). Konsensus jest zatem taki, że P. vivax pojawił się w południowo-wschodniej Azji w wyniku międzygatunkowego przeniesienia pasożyta makaka ( Escalante i in., 2005 , Jongwutiwes i in., 2005 , Mu i in., 2005 , Neafsey i in. , 2012 ). Jednak hipoteza ta zawsze była sprzeczna z dwoma innymi obserwacjami. Po pierwsze, częste występowanie fenotypu negatywnego pod względem Duffy’ego u mieszkańców Afryki Subsaharyjskiej, co sugeruje, że mutacja ta powstała w odpowiedzi na długotrwałą presję selekcyjną ze strony P. vivax ( Carter, 2003 ), a nie innego niezidentyfikowanego patogenu ( Livingstone, 1984 ). Po drugie, współcześni ludzie przybyli do Azji dopiero około 60 000 lat temu ( Mellars, 2006 ); jednakże P. vivax prawdopodobnie oddzielił się od pasożytów makaków znacznie wcześniej ( Escalante i in., 2005 , Jongwutiwes i in., 2005 , Mu i in., 2005 , Neafsey i in., 2012 ). Zatem P. vivax miał dość zawiłą historię, wymagającą przeniesienia od makaków na wcześniejszego hominina, takiego jak Homo erectus , a następnie dywersyfikacji w tym żywicielu, zanim liczne linie rodowe zostały przekazane współczesnym ludziom po ich wyłonieniu się z Afryki. Odkrycie P. vivax u dużej liczby szympansów i goryli rozwiązuje obecnie te niespójności, dostarczając przekonujących dowodów na afrykańskie, a nie azjatyckie pochodzenie ludzkiego P. vivax .
Powiązania filogenetyczne organelli, jak również sekwencje genów jądrowych wskazują, że wszystkie istniejące ludzkie szczepy P. vivax tworzą monofiletyczny klad w obrębie promieniowania pasożytów małp ( ryc. 4 ). Można to interpretować w ten sposób, że P. vivax powstał u ludzi w wyniku pojedynczego zdarzenia przeniesienia. Jednakże brak specyficzności żywiciela małpy P. vivax w środowisku naturalnym ( Liu i in., 2014 ), w połączeniu z odkryciem zakażenia człowieka małpą P. vivax ( Prugnolle i in., 2013 ), przemawia przeciwko tej teorii . Zamiast tego jest znacznie bardziej prawdopodobne, że istniejący ludzki P. vivax reprezentuje linię, która przetrwała po rozprzestrzenieniu się z Afryki. Scenariusz ten wyjaśnia zmniejszoną różnorodność ludzkich pasożytów wynikającą z wąskiego gardła poza Afryką, co widać u P. falciparum ( Conway i in., 2000 , Tanabe i in., 2010 ) oraz u samych ludzi ( Ramachandran i in. ., 2005 ). Ludzkie szczepy P. vivax , które obecnie występują na Madagaskarze i w niektórych częściach Afryki, są prawdopodobnie wynikiem ponownego wprowadzenia tego pasożyta z Azji ( Culleton i Carter, 2012 ).
Chociaż można argumentować, że małpa człekokształtna P. vivax została sprowadzona do Afryki przez ludzi, którzy wyemigrowali z Azji ( Prugnolle et al., 2013 ), hipoteza ta została obalona przez sekwencje wskazujące na istnienie pokrewnego, ale odrębnego Plasmodium sp. który infekuje także afrykańskie małpy człekokształtne. Ten Plasmodium sp. co jest widoczne w drzewach o sekwencji mt, jądrowej i apikoplastowej ( ryc. 4 ), zostało znalezione u szympansów z dwóch różnych miejsc w Kamerunie (miejsca pola BQ i DG na ryc. 2 ) i reprezentuje najbliższego znanego krewnego P. vivax . Najbardziej oszczędna interpretacja tego odkrycia jest taka, że wspólny przodek tych dwóch gatunków znajdował się w Afryce, co wskazuje, że linia ta istniała tam przez długi czas, zanim P. vivax pojawił się jako odrębny gatunek ( ryc. 4 ). Proponujemy oznaczenie tego nowo opisanego gatunku Plasmodium carteri na cześć Richarda Cartera, który od dawna opowiada się za hipotezą, że P. vivax pochodzi z Afryki ( Carter, 2003 , Culleton i Carter, 2012 ).
9. Wektory komarów małp Plasmodium spp.
Identyfikacja wektorów komarów przenoszących pasożyty Plasmodium małp człekokształtnych ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia specyfiki ich żywicieli i potencjału odzwierzęcego. Wstępne badania DNA całego komara pozwoliły zidentyfikować P. praefalciparum w Anopheles moucheti , podczas gdy małpę P. vivax znaleziono zarówno w A. moucheti , jak i Anopheles vinckei , chociaż komary te analizowano za pomocą narzędzi molekularnych, które nie były odpowiednie do różnicowania stadiów pasożyta ( Paupy i in. ., 2013 , Prugnolle i in., 2013 ). W kolejnym badaniu zbadano wypreparowane gruczoły ślinowe pod kątem pasożytów i wykazano, że A. vinckei , A. moucheti i Anopheles marshallii są wektorami przenoszącymi małpy z gatunku Plasmodium ( Makanga i in., 2016 ). Stwierdzono, że najczęściej infekowany jest Anopheles vinckei , będący siedliskiem P. vivax -podobny, P.malariae -podobny i Laverania spp., a także przenoszący pasożyty goryli i szympansów ( Makanga i in., 2016 ). Co więcej, wyładunki ludzi wykazały, że wszystkie trzy gatunki Anopheles spp. miały skłonność do gryzienia ludzi, co wskazuje, że mogą służyć jako wektory pomostowe dla infekcji u ludzi ( Makanga i in., 2016 ). Chociaż te trzy Anopheles spp. może nie reprezentować całości wektorów zdolnych do przenoszenia pasożytów Plasmodium małp człekokształtnych , wydaje się jasne, że ścisła specyficzność żywiciela Laverania spp. w populacjach dziko żyjących małp człekokształtnych nie można wytłumaczyć występowaniem komarów, które żywią się wyłącznie szympansami lub gorylami. Jest prawdopodobne, że P. praefalciparum został po raz pierwszy przeniesiony na ludzi przez jeden z tych leśnych wektorów, ale późniejsze rozproszenie nowo powstałego P. falciparum wymagało adaptacji do Anopheles gambiae, który jest głównym wektorem przenoszenia się człowieka ( Molina-Cruz i Barillas- Mury, 2016 ). Dlatego ważne będzie określenie, w jakim stopniu pasożyty Laverania małp człekokształtnych mogą produktywnie infekować Anopheles spp. które są bardziej udomowione ( Molina-Cruz i Barillas-Mury, 2016 ).
10 . Potencjał odzwierzęcy pasożytów małp człekokształtnych
Pomimo identyfikacji odpowiednich wektorów pomostowych, zarówno eksperymentalne badania przenoszenia, jak i molekularne badania epidemiologiczne wskazują, że pasożyty Laverania małp człekokształtnych zwykle nie powodują infekcji krwi u ludzi . Próby zaszczepienia ludzi pasożytem zidentyfikowanym jako „ P. reichenowi ” ponad 100 lat temu nie zakończyły się parazytemią ( Blacklock i Adler, 1922 ). Co ważniejsze, w dwóch niedawnych badaniach terenowych przeprowadzonych na obszarach wiejskich Kamerunu i Gabonu nie udało się zidentyfikować pasożytów małp człekokształtnych Laverania we krwi ludzi żyjących w pobliżu zakażonych szympansów i goryli ( Sundararaman i in., 2013 , Delicat-Loembet i in., 2015 ). . Z kolei wykazano, że małpa P. vivax powoduje kliniczną malarię u ludzi z dodatnim wynikiem testu Duffy, czego przykładem jest przypadek kaukaskiego samca, który zaraził się tą infekcją po 18 dniach pracy w lesie w Republice Środkowoafrykańskiej ( ryc. 2). B). Sekwencje pasożytów amplifikowane z krwi tego osobnika nie należały do ludzkiej linii P. vivax , ale zamiast tego skupiały się w pasożytach uzyskanych od dziko żyjących szympansów i goryli ( ryc. 4 A), co potwierdza nabycie w drodze transmisji międzygatunkowej od dzikiej małpy ( ryc. 4 A). Prugnolle i in., 2013 ). Podobnie „ P. schwetzi ” został w sposób doświadczalny przeniesiony z małp człekokształtnych na ludzi i przynajmniej w niektórych przypadkach musiał reprezentować małpę P. vivax , ponieważ tylko osoby rasy kaukaskiej, a nie Afroamerykanie, zostały zakażone w stadium krwi, prawdopodobnie dlatego, że ci ostatni byli Duffym -negatywny ( Contacos i in., 1970 ). Łącznie dane te wskazują, że pasożyty małp człekokształtnych Laverania nie przełączają się między gatunkami żywicieli, z wyjątkiem bardzo nietypowych okoliczności, podczas gdy małpa P. vivax jest znacznie mniej specyficzna dla żywiciela i może zakażać ludzi zakażonych Duffy, co sugeruje, że zarówno człowiek, jak i małpa P. Pasożyty vivax reprezentują pojedynczy gatunek. Chociaż P. praefalciparum najwyraźniej przekroczył barierę gatunkową dla ludzi tylko raz, ważne będzie wyjaśnienie barier żywicielskich, wektorowych i/lub ekologicznych, które zapobiegły dodatkowym przenoszeniu Laverania przez małpy. Ponieważ P. vivax małpy jest znacznie bardziej zróżnicowany niż P. vivax człowieka , ważne będzie ustalenie, czy pasożyty małp są biologicznie bardziej wszechstronne. Ponadto pojawienie się małpy P. vivaxnależy monitorować na obszarach Afryki, gdzie napływ ludzi zakażonych Duffy poprzez handel i podróże zbiega się z wkraczaniem do lasów i niszczeniem siedlisk małp człekokształtnych.
11 . Historia naturalna infekcji Plasmodium u małp człekokształtnych
Chociaż P. falciparum i P. vivax są wysoce chorobotwórcze dla ludzi, potencjał wywoływania choroby u ich małpich krewnych pozostaje w dużej mierze nieznany. Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania ( tabela 1 ) i szerokie rozpowszechnienie infekcji Laverania i P. vivax wśród szympansów i goryli ( ryc. 2 ), jest bardzo mało prawdopodobne, aby u wielu zwierząt powodowały one ciężkie choroby i śmierć związaną z malarią. Jednakże badania nawykłych szympansów w Tai National Forest na Wybrzeżu Kości Słoniowej wykazały większe obciążenie pasożytami w odchodach zarówno u młodych ( De Nys et al., 2013 ), jak i ciężarnych ( De Nys et al., 2014 ), podobnie jak w przypadku zwierząt w ciąży (De Nys et al., 2014). opisano u ludzi w regionach endemicznych malarii. Co więcej, niedawny raport dotyczący szympansa, który początkowo nie miał kontaktu z Plasmodium , który został wprowadzony do sanktuarium, w którym infekcje małpy Laverania były endemiczne, wykazał, że P. reichenowi może powodować wysoką parazytemię związaną z gorączką i anemią ( Herbert i in., 2015 ). Z kolei inne szympansy trzymane w niewoli w afrykańskich rezerwatach, u których w próbkach krwi lub kału uzyskano pozytywny wynik testu na obecność sekwencji Laverania lub P. vivax , nie wykazały żadnych objawów, a rozmaz krwi był ujemny ( Herbert i in., 2015 , Sundararaman i in., 2016 ). Zatem wydaje się jasne, że infekcje Plasmodium mogą być patogenne u małp; jednakże wydaje się, że podobnie jak ludzie, małpy człekokształtne rozwijają odporność na zagrażającą życiu malarię na obszarach intensywnego przenoszenia pasożytów.
12 . Wnioski i perspektywy
Chociaż pasożyty Plasmodium małp człekokształtnych zostały po raz pierwszy zidentyfikowane prawie 100 lat temu, dopiero niedawno wyjaśniono złożoność ich powiązań ewolucyjnych, rozmieszczenia geograficznego, wskaźników rozpowszechnienia oraz powiązań żywicieli i wektorów ssaków. Chociaż ewolucyjne pochodzenie ludzkich P. falciparum i P. vivax zostało już wyjaśnione, nic nie wiadomo na temat procesów mechanistycznych, które doprowadziły do ich pojawienia się; jednak takie informacje mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia, w jaki sposób pasożyty małp człekokształtnych przekroczyły barierę gatunkową i czy takie zdarzenia mogą się powtórzyć. Brak systemów hodowli in vitro stanowi poważne wyzwanie dla analizy funkcjonalnej pasożytów Plasmodium małp człekokształtnych, ale sekwencjonowanie całego genomu, nawet z nieoptymalnych próbek, takich jak niedostatecznie zakażona nieprzetworzona krew, stanowi kluczowy pierwszy krok w kierunku zrozumienia ich biologii ( Otto i in. , 2014 , Sundararaman i in., 2016 ). Analizy takie ujawniły już szereg nieoczekiwanych odkryć, takich jak horyzontalny transfer genów inwazyjnych pomiędzy gatunkami pasożytów małp człekokształtnych Laverania ( Sundararaman i in., 2016 ) . Sekwencje genomu dodatkowych pasożytów, w szczególności P. praefalciparum i małpy P. vivax , dostarczą szablonów do badań mechanistycznych i manipulacji genomem in vitro w celu porównania funkcji kluczowych białek różnych małp człekokształtnych i człowieka Plasmodium spp. Badania genomu populacji małp człekokształtnych pasożytów Laverania mogą również stanowić źródło informacji dla trwających prac nad szczepionką na malarię poprzez identyfikację antygenów znajdujących się pod silną presją selekcyjną immunologiczną zarówno u małp człekokształtnych, jak i u ludzi ( Ochola i in., 2010 , Amambua-Ngwa i in., 2012 , Tetteh i in. in., 2013 ). W tym kontekście ważne będzie dalsze scharakteryzowanie wektorów przenoszących pasożytów Plasmodium małp człekokształtnych i ocena, w jakim stopniu ludzie są narażeni na te pasożyty w wyniku ukąszeń zakażonych komarów. Dokładna analiza odpowiedzi przeciwciał na przederytrocytarne stadia pasożyta mogłaby odpowiedzieć na to pytanie. Wreszcie, u afrykańskich małp człekokształtnych wykryto sekwencje podobne do P. ovale i P. malariae ( Duval i in., 2010 , Kaiser i in., 2010 , Krief i in., 2010 , Liu i in., 2010a , Boundenga i in., 2015) i konieczne są dodatkowe prace, aby ustalić pokrewieństwo tych pasożytów z ich ludzkimi odpowiednikami . Ogólnie rzecz biorąc, wiedza uzyskana z porównawczych badań populacji i genomiki pasożytów małp człekokształtnych zapewni nowy wgląd w biologię i patogenezę ludzkich P. falciparum i P. vivax , a także będzie stanowić podstawę wysiłków na rzecz zwalczania malarii poprzez identyfikację potencjalnych zagrożeń odzwierzęcych.
Podziękowanie
Dziękujemy Richardowi Carterowi za pomocne dyskusje i Shivani Sethiemu za przygotowanie grafiki i manuskryptu. Praca ta została wsparta grantami z National Institutes of Health , USA, R01 AI 091595, R01 AI 058715, R01 AI 120810, R37 AI 050529, T32 AI 007532, P30 AI 045008.
Dodatek A. dane uzupełniające
Dane uzupełniające 1 .
Bibliografia
Amambua-Ngwa, A., Tetteh, K.K., Manske, M., Gomez-Escobar, N., Stewart, L.B., Deerhake, M.E., Cheeseman, I.H., Newbold, C.I., Holder, A.A., Knuepfer, E., Janha, O., Jallow, M., Campino, S., Macinnis, B., Kwiatkowski, D.P., Conway, D.J., 2012. Population genomic scan for candidate signatures of balancing selection to guide antigen characterization in malaria parasites. PLoS Genet. 8, e1002992.
Ayouba, A., Mouacha, F., Learn, G.H., Mpoudi-Ngole, E., Rayner, J.C., Sharp, P.M., Hahn, B.H., Delaporte, E., Peeters, M., 2012. Ubiquitous Hepatocystis infections, but no evidence of Plasmodium falciparum-like malaria parasites in wild greater spot-nosed monkeys (Cercopithecus nictitans). Int. J. Parasitol. 42, 709–713.
Bhatt, S., Weiss, D.J., Cameron, E., Bisanzio, D., Mappin, B., Dalrymple, U., Battle, K.E., Moyes, C.L., Henry, A., Eckhoff, P.A., Wenger, E.A., Briet, O., Penny, M.A., Smith, T. A., Bennett, A., Yukich, J., Eisele, T.P., Griffin, J.T., Fergus, C.A., Lynch, M., Lindgren, F., Cohen, J.M., Murray, C.L., Smith, D.L., Hay, S.I., Cibulskis, R.E., Gething, P.W., 2015. The effect of malaria control on Plasmodium falciparum in Africa between 2000 and 2015. Nature 526, 207–211.
Blacklock, B., Adler, S., 1922. A parasite resembling Plasmodium falciparum in a chimpanzee. Ann. Trop. Med. Parasitol. XVI, 99–106.
Bopp, S.E.R., Manary, M.J., Bright, A.T., Johnston, G.L., Dharia, N.V., Luna, F.L., McCormack, S., Plouffe, D., McNamara, C.W., Walker, J.R., Fidock, D.A., Denchi, E. L., Winzeler, E.A., 2013. Mitotic evolution of Plasmodium falciparum shows a stable core genome but recombination in antigen families. PLoS Genet. 9, e1003293.
Boundenga, L., Ollomo, B., Rougeron, V., Mouele, L.Y., Mve-Ondo, B., DelicatLoembet, L.M., Moukodoum, N.D., Okouga, A.P., Arnathau, C., Elguero, E., Durand, P., Liegeois, F., Boue, V., Motsch, P., Le Flohic, G., Ndoungouet, A., Paupy, C., Ba, C.T., Renaud, F., Prugnolle, F., 2015. Diversity of malaria parasites in great apes in Gabon. Malar. J. 14, 111.
Bray, R.S., 1958. Studies on malaria in chimpanzees VI. Laverania falciparum. Am. J. Trop. Med. Hyg. 7, 20–24.
Brumpt, E., 1939. Les parasites du paludisme des chimpanzes. CR Soc. Biol. 130, 837–840. Caldecott, J.O., Miles, L., 2005. World Atlas of Great Apes and their Conservation. University of California Press, Berkley, California, USA. Carter, R., 2003. Speculations on the origins of Plasmodium vivax malaria. Trends Parasitol. 19, 214–219.
Carter, R., Mendis, K.N., 2002. Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria. Clin. Microbiol. Rev. 15, 564–594.
Coatney G.R., Collins W.E., Warren, M., Contacos P.G., 1971. The Primate Malarias. US Government Printing Office, Washington, DC. http://phsource.us/PH/PARA/ Book/primate_24.pdf.
Contacos, P.G., Coatney, G.R., Orihel, T.C., Collins, W.E., Chin, W., Jeter, M.H., 1970. Transmission of Plasmodium schwetzi from the chimpanzee to man by mosquito bite. Am. J. Trop. Med. Hyg. 19, 190–195.
Conway, D.J., Fanello, C., Lloyd, J.M., Al-Joubori, B.M., Baloch, A.H., Somanath, S.D., Roper, C., Oduola, A.M., Mulder, B., Povoa, M.M., Singh, B., Thomas, A.W., 2000. Origin of Plasmodium falciparum malaria is traced by mitochondrial DNA. Mol. Biochem. Parasitol. 111, 163–171.
Culleton, R., Carter, R., 2012. African Plasmodium vivax: distribution and origins. Int. J. Parasitol. 42, 1091–1097.
De Nys, H.M., Calvignac-Spencer, S., Boesch, C., Dorny, P., Wittig, R.M., Mundry, R., Leendertz, F.H., 2014. Malaria parasite detection increases during pregnancy in wild chimpanzees. Malar. J. 13, 413.
De Nys, H.M., Calvignac-Spencer, S., Thiesen, U., Boesch, C., Wittig, R.M., Mundry, R., Leendertz, F.H., 2013. Age-related effects on malaria parasite infection in wild chimpanzees. Biol. Lett. 9, 20121160.
Delicat-Loembet, L., Rougeron, V., Ollomo, B., Arnathau, C., Roche, B., Elguero, E., Moukodoum, N.D., Okougha, A.P., Mve Ondo, B., Boundenga, L., Houze, S., Galan, M., Nkoghe, D., Leroy, E.M., Durand, P., Paupy, C., Renaud, F., Prugnolle, F., 2015. No evidence for ape Plasmodium infections in humans in Gabon. PLoS One 10, e0126933.
Duval, L., Fourment, M., Nerrienet, E., Rousset, D., Sadeuh, S.A., Goodman, S.M., Andriaholinirina, N.V., Randrianarivelojosia, M., Paul, R.E., Robert, V., Ayala, F.J., Ariey, F., 2010. African apes as reservoirs of Plasmodium falciparum and the origin and diversification of the Laverania subgenus. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 10561–10566.
Escalante, A.A., Ayala, F.J., 1994. Phylogeny of the malarial genus Plasmodium, derived from rRNA gene sequences. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 11373– 11377.
Escalante, A.A., Cornejo, O.E., Freeland, D.E., Poe, A.C., Durrego, E., Collins, W.E., Lal, A.A., 2005. A monkey’s tale: The origin of Plasmodium vivax as a human malaria parasite. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 1980–1985.
Hedrick, P.W., 2011. Population genetics of malaria resistance in humans. Heredity (Edinb) 107, 283–304.
Herbert, A., Boundenga, L., Meyer, A., Moukodoum, D.N., Okouga, A.P., Arnathau, C., Durand, P., Magnus, J., Ngoubangoye, B., Willaume, E., Ba, C.T., Rougeron, V., Renaud, F., Ollomo, B., Prugnolle, F., 2015. Malaria-like symptoms associated with a natural Plasmodium reichenowi infection in a chimpanzee. Malar. J. 14, 220.
Howes, R.E., Patil, A.P., Piel, F.B., Nyangiri, O.A., Kabaria, C.W., Gething, P.W., Zimmerman, P.A., Barnadas, C., Beall, C.M., Gebremedhin, A., Menard, D., Williams, T.N., Weatherall, D.J., Hay, S.I., 2011. The global distribution of the Duffy blood group. Nat. Commun. 2, 266. Hughes, A.L., Verra, F., 2001. Very large long-term effective population size in the virulent human malaria parasite Plasmodium falciparum. Proc. Biol. Sci. 268, 1855–1860.
Ioerger, T.R., Clark, A.G., Kao, T.H., 1990. Polymorphism at the self-incompatibility locus in Solanaceae predates speciation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87, 9732– 9735.
Jongwutiwes, S., Putaporntip, C., Iwasaki, T., Ferreira, M.U., Kanbara, H., Hughes, A.L., 2005. Mitochondrial genome sequences support ancient population expansion in Plasmodium vivax. Mol. Biol. Evol. 22, 1733–1739.
Kaiser, M., Lowa, A., Ulrich, M., Ellerbrok, H., Goffe, A.S., Blasse, A., Zommers, Z., Couacy-Hymann, E., Babweteera, F., Zuberbuhler, K., Metzger, S., Geidel, S., Boesch, C., Gillespie, T.R., Leendertz, F.H., 2010. Wild chimpanzees infected with 5 Plasmodium species. Emerg. Infect. Dis. 16, 1956–1959.
Krief, S., Escalante, A.A., Pacheco, M.A., Mugisha, L., Andre, C., Halbwax, M., Fischer, A., Krief, J.M., Kasenene, J.M., Crandfield, M., Cornejo, O.E., Chavatte, J.M., Lin, C., Letourneur, F., Gruner, A.C., McCutchan, T.F., Renia, L., Snounou, G., 2010. On the diversity of malaria parasites in African apes and the origin of Plasmodium falciparum from bonobos. PLoS Pathog. 6, e1000765.
Liu, W., Li, Y., Learn, G.H., Rudicell, R.S., Robertson, J.D., Keele, B.F., Ndjango, J.B., Sanz, C.M., Morgan, D.B., Locatelli, S., Gonder, M.K., Kranzusch, P.J., Walsh, P.D., Delaporte, E., Mpoudi-Ngole, E., Georgiev, A.V., Muller, M.N., Shaw, G.M., Peeters, M., Sharp, P.M., Rayner, J.C., Hahn, B.H., 2010a. Origin of the human malaria parasite Plasmodium falciparum in gorillas. Nature 467, 420–425.
Liu, W., Li, Y., Peeters, M., Rayner, J.C., Sharp, P.M., Shaw, G.M., Hahn, B.H., 2010b. Single genome amplification and direct amplicon sequencing of Plasmodium spp. DNA from ape fecal specimens. Protocol Exchange. http://dx.doi.org/ 10.1038/nprot.2010.156.
Liu, W., Li, Y., Shaw, K.S., Learn, G.H., Plenderleith, L.J., Malenke, J.A., Sundararaman, S.A., Ramirez, M.A., Crystal, P.A., Smith, A.G., Bibollet-Ruche, F., Ayouba, A., Locatelli, S., Esteban, A., Mouacha, F., Guichet, E., Butel, C., Ahuka-Mundeke, S., Inogwabini, B.I., Ndjango, J.B., Speede, S., Sanz, C.M., Morgan, D.B., Gonder, M.K., Kranzusch, P.J., Walsh, P.D., Georgiev, A.V., Muller, M.N., Piel, A.K., Stewart, F.A., Wilson, M.L., Pusey, A.E., Cui, L., Wang, Z., Farnert, A., Sutherland, C.J., Nolder, D., Hart, J.A., Hart, T.B., Bertolani, P., Gillis, A., LeBreton, M., Tafon, B., Kiyang, J., Djoko, C.F., Schneider, B.S., Wolfe, N.D., Mpoudi-Ngole, E., Delaporte, E., Carter, R., Culleton, R.L., Shaw, G.M., Rayner, J.C., Peeters, M., Hahn, B.H., Sharp, P.M., 2014. African origin of the malaria parasite Plasmodium vivax. Nat. Commun. 5, 3346.
Liu, W., Sundararaman, S.A., Loy, D.E., Learn, G.H., Li, Y., Plenderleith, L.J., Ndjango, J.- B.N., Speede, S., Atencia, R., Cox, D., Shaw, G.M., Ayouba, A., Peeters, M., Rayner, J.C., Hahn, B.H., Sharp, P.M., 2016. Multigenomic delineation of Plasmodium species of Laverania subgenus infecting wild-living chimpanzees and gorillas. Genome Biol. Evol. 8, 1929–1939. Livingstone, F.B., 1958. Anthropological implications of sickle cell gene distribution in West Africa. Am. Anthropol. 60, 533–562.
Livingstone, F.B., 1984. The Duffy blood groups, vivax malaria, and malaria selection in human populations: a review. Hum. Biol. 56, 413–425.
Lynch, M., 2010. Evolution of the mutation rate. Trends Genet. 26, 345–352. Makanga, B., Yangari, P., Rahola, N., Rougeron, V., Elguero, E., Boundenga, L., Moukodoum, N.D., Okouga, A.P., Arnathau, C., Durand, P., Willaume, E., Ayala, D., Fontenille, D., Ayala, F.J., Renaud, F., Ollomo, B., Prugnolle, F., Paupy, C., 2016. Ape malaria transmission and potential for ape-to-human transfers in Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 201603008 96
D.E. Loy et al. / International Journal for Parasitology 47 (2017) 87–97
Mellars, P., 2006. Going east: new genetic and archaeological perspectives on the modern human colonization of Eurasia. Science 313, 796–800.
Miller, L.H., Mason, S.J., Clyde, D.F., McGinniss, M.H., 1976. The resistance factor to Plasmodium vivax in blacks. The Duffy-blood-group genotype, FyFy. N. Engl. J. Med. 295, 302–304.
Molina-Cruz, A., Barillas-Mury, C., 2016. Mosquito vectors of ape malarias: another piece of the puzzle. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113, 5153–5154.
Mu, J., Joy, D.A., Duan, J., Huang, Y., Carlton, J., Walker, J., Barnwell, J., Beerli, P., Charleston, M.A., Pybus, O.G., Su, X.Z., 2005. Host switch leads to emergence of Plasmodium vivax malaria in humans. Mol. Biol. Evol. 22, 1686–1693.
Nair, S., Williams, J.T., Brockman, A., Paiphun, L., Mayxay, M., Newton, P.N., Guthmann, J.P., Smithuis, F.M., Hien, T.T., White, N.J., Nosten, F., Anderson, T.J., 2003. A selective sweep driven by pyrimethamine treatment in Southeast Asian malaria parasites. Mol. Biol. Evol. 20, 1526–1536.
Neafsey, D.E., Galinsky, K., Jiang, R.H., Young, L., Sykes, S.M., Saif, S., Gujja, S., Goldberg, J.M., Young, S., Zeng, Q., Chapman, S.B., Dash, A.P., Anvikar, A.R., Sutton, P.L., Birren, B.W., Escalante, A.A., Barnwell, J.W., Carlton, J.M., 2012. The malaria parasite Plasmodium vivax exhibits greater genetic diversity than Plasmodium falciparum. Nat. Genet. 44, 1046–1050.
Ochola, L.I., Tetteh, K.K., Stewart, L.B., Riitho, V., Marsh, K., Conway, D.J., 2010. Allele frequency-based and polymorphism-versus-divergence indices of balancing selection in a new filtered set of polymorphic genes in Plasmodium falciparum. Mol. Biol. Evol. 27, 2344–2351.
Ollomo, B., Durand, P., Prugnolle, F., Douzery, E., Arnathau, C., Nkoghe, D., Leroy, E., Renaud, F., 2009. A new malaria agent in African hominids. PLoS Pathog. 5, e1000446.
Otto, T.D., Rayner, J.C., Bohme, U., Pain, A., Spottiswoode, N., Sanders, M., Quail, M., Ollomo, B., Renaud, F., Thomas, A.W., Prugnolle, F., Conway, D.J., Newbold, C., Berriman, M., 2014. Genome sequencing of chimpanzee malaria parasites reveals possible pathways of adaptation to human hosts. Nat. Commun. 5, 4754.
Pacheco, M.A., Battistuzzi, F.U., Junge, R.E., Cornejo, O.E., Williams, C.V., Landau, I., Rabetafika, L., Snounou, G., Jones-Engel, L., Escalante, A.A., 2011. Timing the origin of human malarias: the lemur puzzle. BMC Evol. Biol. 11, 299. Pacheco, M.A., Cranfield, M., Cameron, K., Escalante, A.A., 2013. Malarial parasite diversity in chimpanzees: the value of comparative approaches to ascertain the evolution of Plasmodium falciparum antigens. Malar. J. 12, 238.
Paget-McNicol, S., Saul, A., 2001. Mutation rates in the dihydrofolate reductase gene of Plasmodium falciparum. Parasitology 122, 497–505.
Paupy, C., Makanga, B., Ollomo, B., Rahola, N., Durand, P., Magnus, J., Willaume, E., Renaud, F., Fontenille, D., Prugnolle, F., 2013. Anopheles moucheti and Anopheles vinckei are candidate vectors of ape Plasmodium parasites, including Plasmodium praefalciparum in Gabon. PLoS One 8, e57294. Polley, S.D., Tetteh, K.K., Lloyd, J.M., Akpogheneta, O.J., Greenwood, B.M., Bojang, K. A., Conway, D.J., 2007. Plasmodium falciparum merozoite surface protein 3 is a target of allele-specific immunity and alleles are maintained by natural selection. J. Infect. Dis. 195, 279–287.
Prugnolle, F., Durand, P., Neel, C., Ollomo, B., Ayala, F.J., Arnathau, C., Etienne, L., Mpoudi-Ngole, E., Nkoghe, D., Leroy, E., Delaporte, E., Peeters, M., Renaud, F., 2010. African great apes are natural hosts of multiple related malaria species, including Plasmodium falciparum. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 1458–1463.
Prugnolle, F., Ollomo, B., Durand, P., Yalcindag, E., Arathau, C., Elguero, E., Berry, A., Pourrut, X., Gonzalez, J.P., Nkoghe, D., Akiana, J., Verrier, D., Leroy, E., Ayala, F.J., Renaud, F., 2011. African monkeys are infected by Plasmodium falciparum nonhuman primate-specific strains. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 11948– 11953.
Prugnolle, F., Rougeron, V., Becquart, P., Berry, A., Makanga, B., Rahola, N., Arnathau, C., Ngoubangoye, B., Menard, S., Willaume, E., Ayala, F.J., Fontenille, D., Ollomo, B., Durand, P., Paupy, C., Renaud, F., 2013. Diversity, host switching and evolution of Plasmodium vivax infecting African great apes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 8123–8128.
Ramachandran, S., Deshpande, O., Roseman, C.C., Rosenberg, N.A., Feldman, M.W., Cavalli-Sforza, L.L., 2005. Support from the relationship of genetic and geographic distance in human populations for a serial founder effect originating in Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 15942–15947. Reichenow, E., 1920. Über das Vorkommen der Malariaparasiten des Menschen bei den Afrikanischen Menschenaffen. Centralbl. f. Bakt. I. Abt. Orig. 85, 207–216. Rich, S.M., Leendertz, F.H., Xu, G., LeBreton, M., Djoko, C.F., Aminake, M.N., Takang, E. E., Diffo, J.L.D., Pike, B.L., Rosenthal, B.M., Formenty, P., Boesch, C., Ayala, F.J., Wolfe, F.D., 2009. The origin of malignant malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 14902–14907.
Rich, S.M., Licht, M.C., Hudson, R.R., Ayala, F.J., 1998. Malaria’s Eve: evidence of a recent population bottleneck throughout the world populations of Plasmodium falciparum. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 4425–4430.
Roy, S.W., 2015. The Plasmodium gaboni genome illuminates allelic dimorphism of immunologically important surface antigens in P. falciparum. Infect. Genet. Evol. 36, 441–449.
Roy, S.W., Ferreira, M.U., 2015. A new model for the origins of allelic dimorphism in Plasmodium falciparum. Parasitol. Int. 64, 229–237. Roy, S.W., Ferreira, M.U., Hartl, D.L., 2008. Evolution of allelic dimorphism in malarial surface antigens. Heredity (Edinb) 100, 103–110.
Sharp, P.M., Liu, W., Learn, G.H., Rayner, J.C., Peeters, M., Hahn, B.H., 2011. Source of the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, E744–E745.
Sluiter, C.P., Swellengrebel, N.H., Ihle, J.E., 1922. De dierlijke parasieten van den mensch en van onze huisdieren, third ed. Scheltema and Holkema’s Boekhandel, Amsterdam, Netherlands. Sundararaman, S.A., Liu, W., Keele, B.F., Learn, G.H., Bittinger, K., Mouacha, F., Ahuka-Mundeke, S., Manske, M., Sherrill-Mix, S., Li, Y., Malenke, J.A., Delaporte, E., Laurent, C., Mpoudi Ngole, E., Kwiatkowski, D.P., Shaw, G.M., Rayner, J.C., Peeters, M., Sharp, P.M., Bushman, F.D., Hahn, B.H., 2013. Plasmodium falciparum-like parasites infecting wild apes in southern Cameroon do not represent a recurrent source of human malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 7020–7025.
Sundararaman, S.A., Plenderleith, L.J., Liu, W., Loy, D.E., Learn, G.H., Li, Y., Shaw, K.S., Ayouba, A., Peeters, M., Speede, S., Shaw, G.M., Bushman, F.D., Brisson, D., Rayner, J.C., Sharp, P.M., Hahn, B.H., 2016. Genomes of cryptic chimpanzee Plasmodium species reveal key evolutionary events leading to human malaria. Nat. Commun. 7, 11078.
Tachibana, S., Sullivan, S.A., Kawai, S., Nakamura, S., Kim, H.R., Goto, N., Arisue, N., Palacpac, N.M., Honma, H., Yagi, M., Tougan, T., Katakai, Y., Kaneko, O., Mita, T., Kita, K., Yasutomi, Y., Sutton, P.L., Shakhbatyan, R., Horii, T., Yasunaga, T., Barnwell, J.W., Escalante, A.A., Carlton, J.M., Tanabe, K., 2012. Plasmodium cynomolgi genome sequences provide insight into Plasmodium vivax and the monkey malaria clade. Nat. Genet. 44, 1051–1055.
Tanabe, K., Mackay, M., Goman, M., Scaife, J.G., 1987. Allelic dimorphism in a surface antigen gene of the malaria parasite Plasmodium falciparum. J. Mol. Biol. 195, 273–287.
Tanabe, K., Mita, T., Jombart, T., Eriksson, A., Horibe, S., Palacpac, N., RanfordCartwright, L., Sawai, H., Sakihama, N., Ohmae, H., Nakamura, M., Ferreira, M.U., Escalante, A.A., Prugnolle, F., Bjorkman, A., Farnert, A., Kaneko, A., Horii, T., Manica, A., Kishino, H., Balloux, F., 2010. Plasmodium falciparum accompanied the human expansion out of Africa. Curr. Biol. 20, 1283–1289.
Taylor, S.M., Parobek, C.M., Fairhurst, R.M., 2012. Haemoglobinopathies and the clinical epidemiology of malaria: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 12, 457–468.
Tetteh, K.K., Osier, F.H., Salanti, A., Kamuyu, G., Drought, L., Failly, M., Martin, C., Marsh, K., Conway, D.J., 2013. Analysis of antibodies to newly described Plasmodium falciparum merozoite antigens supports MSPDBL2 as a predicted target of naturally acquired immunity. Infect. Immun. 81, 3835–3842. Valkiunas, G., Ashford, R.W., Bensch, S., Killick-Kendrick, R., Perkins, S., 2011. A cautionary note concerning Plasmodium in apes. Trends Parasitol. 27, 231–232.
Volkman, S.K., Sabeti, P.C., DeCaprio, D., Neafsey, D.E., Schaffner, S.F., Milner Jr., D.A., Daily, J.P., Sarr, O., Ndiaye, D., Ndir, O., Mboup, S., Duraisingh, M.T., Lukens, A., Derr, A., Stange-Thomann, N., Waggoner, S., Onofrio, R., Ziaugra, L., Mauceli, E., Gnerre, S., Jaffe, D.B., Zainoun, J., Wiegand, R.C., Birren, B.W., Hartl, D.L., Galagan, J.E., Lander, E.S., Wirth, D.F., 2007. A genome-wide map of diversity in Plasmodium falciparum. Nat. Genet. 39, 113–119.
World Health Organization, 2015. World Health Organization World Malaria Report 2015. WHO Press, Geneva, Switzerland.
