Zaangażowanie pielęgniarki praktycznej w leczenie depresji w podstawowej opiece zdrowotnej: obserwacyjna analiza opłacalności / Jodi Gray, Hossein Haji Ali Afzali, Justin Beilby, Christine Holton, David Banham iJonathan Karnon

Tło

Większość dowodów na temat wpływu opieki kooperacyjnej nad depresją pochodzi z selektywnego środowiska randomizowanych badań kontrolowanych. W opiece kooperacyjnej pielęgniarki praktyczne mogą pełnić rolę menedżerów przypadków. Projekt Primary Care Services Improvement Project (PCSIP) miał na celu ocenę opłacalności alternatywnych modeli zaangażowania pielęgniarek praktycznych w rzeczywistych warunkach australijskich. Poprzednie analizy wykazały wartość zaangażowania pielęgniarek praktycznych wysokiego szczebla w leczenie cukrzycy i otyłości. Niniejszy artykuł przedstawia ich wartość w leczeniu depresji.

Metody

Praktyki ogólne zostały przypisane do niskiego lub wysokiego modelu opieki na podstawie zaobserwowanych poziomów zaangażowania pielęgniarek praktycznych w działania kliniczne w zakresie leczenia depresji (tj. odsetek przyjmowanych pacjentów z depresją, odsetek czasu konsultacji poświęconego na działania kliniczne). Powiązane, rutynowo zbierane dane zostały wykorzystane do określenia wyników depresji na poziomie pacjenta (odsetek dni bez depresji) i kosztów korzystania z usług zdrowotnych. Standaryzowane narzędzia oceny depresji nie były rutynowo stosowane, dlatego opracowano ramy klasyfikacyjne w celu określenia stanu depresyjnego pacjenta przy użyciu miar zastępczych (np. objawów, leków, skierowań, hospitalizacji i prób samobójczych). Przeprowadzono analizy regresji kosztów i wyników depresji, stosując ważenie skłonności w celu kontrolowania potencjalnych czynników zakłócających.

Wyniki

Możliwość określenia stanu depresyjnego za pomocą ram klasyfikacji zależała od poziomu szczegółowości podanego w dokumentacji medycznej. Podczas gdy recepty na leki przeciwdepresyjne były silnym wskaźnikiem stanu depresyjnego, nie można było na nich polegać jako na jedynym mierniku. Analizy ważone wynikiem skłonności całkowitych kosztów związanych z depresją i wyników leczenia depresji wykazały, że model opieki wysokiego poziomu kosztował więcej (95% CI: -314,76 do 584 USD) i skutkował 5% mniejszą liczbą dni bez depresji (95% CI: -0,15 do 0,05) w porównaniu z modelem niskiego poziomu. Jednak wynik ten był wysoce niepewny, jak pokazują przedziały ufności.

Wnioski

Klasyfikacja stanu depresyjnego pacjentów była możliwa, ale czasochłonna, przy użyciu zaproponowanych ram klasyfikacji. Wymagana jest dalsza walidacja ram. W przeciwieństwie do analiz leczenia cukrzycy i otyłości, nie stwierdzono istotnych różnic w proporcji dni bez depresji lub kosztach usług zdrowotnych między alternatywnymi poziomami zaangażowania pielęgniarek praktycznych.

Globalnie depresja jest najczęstszym zaburzeniem zdrowia psychicznego, którego częstość występowania wynosi od czterech do dziesięciu procent [ 1 ]. Depresja została uznana za priorytetowy obszar zdrowia w wielu krajach, w tym w Australii. Szacuje się, że 11,6% Australijczyków doświadczyło epizodu depresyjnego w pewnym momencie swojego życia [ 2 ], a depresja kosztuje australijską gospodarkę 14,9 miliarda dolarów australijskich rocznie [ 3 ]. Depresja jest drugim najczęściej leczonym przewlekłym problemem w australijskiej praktyce ogólnej [ 4 ].

Wiele systematycznych przeglądów i metaanaliz wykazało, że współpraca w opiece nad depresją jest skuteczna [ 5–7 ] i opłacalna [ 8 , 9 ]. Współpraca w opiece obejmuje podejście zespołowe, w którym członkami zespołu są lekarz podstawowej opieki zdrowotnej (GP), kierownik przypadku ( często pielęgniarka praktyczna) i specjalista zdrowia psychicznego (np. psychiatra, psycholog). Rola kierownika przypadku obejmuje systematyczną identyfikację, opiekę i monitorowanie pacjentów z depresją. Stwierdzono, że odpowiednie szkolenie w zakresie zdrowia psychicznego dla kierownika przypadku jest kluczowym czynnikiem determinującym skuteczność. Rząd Australii oferuje zachęty finansowe dla praktyk ogólnych w celu zatrudniania pielęgniarek praktycznych oraz rozszerzania i wzmacniania ich roli w praktyce [ 10 ]. Pielęgniarka praktyczna to wykwalifikowana pielęgniarka zatrudniona w praktyce ogólnej w celu zapewnienia opieki pielęgniarskiej pod nadzorem lekarza ogólnego. Liczba pielęgniarek praktycznych w Australii wzrosła z 3255 w latach 2003–2004 do 10 085 w latach 2009–2010, przy czym 58% praktyk zatrudnia pielęgniarkę praktyczną [ 11 ]. W latach 2009–2010 rządowe zachęty dla pielęgniarek praktycznych wyniosły łącznie 55,3 mln dolarów australijskich [ 12 ]. Do tej pory badania dotyczące australijskiej kadry pielęgniarek praktycznych miały głównie charakter opisowy, z niewielkim naciskiem na modele praktyki lub określanie wpływu na wyniki zdrowotne [ 13 ].

W Australii randomizowane badanie kontrolne TrueBlue jest głównym badaniem dotyczącym leczenia depresji przez pielęgniarki praktyczne [ 14–16 ]. Badało ono wyniki kliniczne (np. obniżenie wyniku depresji) związane z opieką prowadzoną przez pielęgniarki praktyczne w ramach współpracy w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej depresji współistniejącej z cukrzycą typu 2 lub chorobą wieńcową. Interwencja obejmowała intensywne szkolenie, materiały pomocnicze, dostęp do lokalnego moderatora oraz miesięczne telekonferencje wsparcia rówieśniczego. Podczas gdy zarówno grupa interwencyjna, jak i grupa kontrolna wykazały znaczną redukcję intensywności depresji po sześciu miesiącach, redukcja ta była znacznie większa w grupie interwencyjnej.

Podobnie jak w przypadku badania TrueBlue, na świecie większość dowodów na skuteczność zaangażowania pielęgniarek w opiekę zespołową zebrano za pośrednictwem RCT [ 5–7 ]. Istnieją jednak ograniczenia, szczególnie podczas oceny interwencji opieki zdrowotnej ze złożonymi ścieżkami leczenia, które najlepiej przedstawiają modele opieki. Pozostają pytania dotyczące ważności zewnętrznej RCT przeprowadzonych w ściśle kontrolowanych warunkach z udziałem starannie wybranych populacji pacjentów [ 17 ]. W porównaniu z RCT badania obserwacyjne mogą oferować większą ważność zewnętrzną i określać skuteczność interwencji stosowanych w warunkach rzeczywistych.

Efektywność kosztowa skorygowana o ryzyko (RAC-E) to metoda analizy służąca do identyfikowania istotnych różnic w rutynowo świadczonych usługach. Analiza RAC-E była wcześniej stosowana do usług szpitalnych [ 18 ]. Projekt Primary Care Services Improvement Project (PCSIP) był retrospektywnym badaniem obserwacyjnym, w którym wykorzystano metody RAC-E do przydzielania praktyk ogólnych do modeli opieki na podstawie zaobserwowanych różnic w aktywności pielęgniarek praktycznych w zakresie świadczenia usług opartych na danych klinicznych. Przeprowadzono trzy studia przypadków [ 19 , 20 ], przy czym w niniejszym artykule przedstawiono studium przypadku depresji.

Analiza RAC-E wykorzystuje rutynowo zbierane dane do identyfikacji cech pacjentów oraz śledzenia wyników zdrowotnych i kosztów opieki zdrowotnej. Standaryzowane narzędzia oceny depresji nie są konsekwentnie stosowane w praktyce ogólnej ani rejestrowane w rutynowych danych. Podczas gdy w poprzednich badaniach stosowano środki zastępcze, takie jak recepty na leki przeciwdepresyjne, nie ma jasno zdefiniowanej metodologii określania stanu depresyjnego w przypadku braku standaryzowanych narzędzi oceny lub wywiadu diagnostycznego [ 21–23 ] . Jako przykładowe studium przypadku analizy RAC-E, PCSIP miało na celu ocenę, czy z perspektywy systemu opieki zdrowotnej, model wysokiego poziomu zaangażowania pielęgniarki praktycznej w leczenie depresji w opiece podstawowej jest bardziej opłacalny niż model niskiego poziomu zaangażowania pielęgniarki praktycznej. Drugorzędnym celem było opracowanie i przetestowanie wykonalności ram klasyfikacji stanu depresji do wykorzystania z rutynowo zbieranymi danymi z praktyki ogólnej. W niniejszym artykule opisano metodologię opracowaną w celu klasyfikowania stanu depresji u pacjentów i przedstawiono wyniki analizy RAC-E dotyczące opłacalności w ramach badania.

Praktyka rekrutacji i klasyfikacji modelu opieki

Rekrutacja praktyk ogólnych i pacjentów została szczegółowo opisana w innym miejscu [ 24 ]. Praktyki rekrutowano z Adelaide Northern Division of General Practice (ANDGP), która znajduje się na północnych przedmieściach metropolii Adelaide w Australii Południowej. Skontaktowano się ze wszystkimi 66 praktykami w ANDGP. Dziesięć praktyk z pielęgniarkami praktycznymi zgodziło się wziąć udział w PCSIP.

Pielęgniarki praktyczne w uczestniczących praktykach zostały przebadane w celu określenia ich poziomu zaangażowania w działania kliniczne w zakresie leczenia depresji (np. edukacja pacjentów, porady dotyczące samoleczenia, monitorowanie przestrzegania leczenia). Poziom zaangażowania został ustalony na podstawie dwóch pytań w ankiecie: (1) Jaki jest Twój najlepszy szacunek odsetka pacjentów z DEPRESJĄ, których widzisz [tj. pielęgniarka praktyczna] w swojej praktyce? (2) W przeciętnej konsultacji z pacjentem z DEPRESJĄ, jaki procent czasu poświęcasz na udzielanie edukacji i porad dotyczących samoleczenia, monitorowanie postępów klinicznych oraz ocenę i poprawę przestrzegania leczenia? Jeśli średnia odpowiedź pielęgniarek praktycznych w ramach praktyki była większa niż 50% na oba te pytania, praktykę uznawano za wykazującą wysoki poziom zaangażowania pielęgniarek praktycznych i przypisywano ją do modelu opieki wysokiego poziomu. Jeśli kryteria wysokiego poziomu nie zostały spełnione, praktykę przypisywano do modelu opieki niskiego poziomu.

Aby zidentyfikować wszelkie dalsze różnice między modelami opieki, przeanalizowano również następujące kwestie: odpowiedzi na inne pytania w ankiecie wśród pielęgniarek praktycznych dotyczące środowiska pracy i cech pielęgniarek praktycznych (np. wieku, płci, wykształcenia i doświadczenia); rozliczenia za pozycję usługi Medicare nr 10997, która obejmuje „zapewnienie monitorowania i wsparcia osobie z chorobą przewlekłą przez pielęgniarkę praktyczną lub pracownika służby zdrowia Aborygenów i mieszkańców Cieśniny Torresa” [ 25 ]; oraz rozliczenia za pozycje usługi Medicare w zakresie zdrowia psychicznego o numerach (2702, 2710 i 2712), które obejmowały przygotowanie i przegląd planów opieki w zakresie zdrowia psychicznego przez lekarzy pierwszego kontaktu.

Rekrutacja pacjentów

W ramach uczestniczących praktyk, kwalifikujących się pacjentów identyfikowano za pomocą narzędzia Pen Computer Systems Clinical Audit Tool (CAT). Narzędzie CAT identyfikowało pacjentów, u których w podsumowaniu historii medycznej wymieniono diagnozę depresji. Oznaczało to, że częściej wybieraliśmy pacjentów, u których depresja była na tyle poważna, że ​​uzasadniała diagnozę i stały monitoring lub interwencję, niż pacjentów z łagodniejszym, przejściowym doświadczeniem „czucia się przygnębionym” (co byłoby odnotowane w ogólnych notatkach konsultacyjnych). Kwalifikujący się pacjenci mieli od 18 do 75 lat, regularnie odwiedzali praktykę (tj. co najmniej 3 razy w ciągu ostatnich 2 lat), nie byli pod regularną opieką psychiatryczną, nie byli w ciąży, nie mieszkali w placówce opieki zarządzanej i nie mieli poważnych zaburzeń psychicznych ani upośledzenia umysłowego (np. schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej lub demencji). Po rekrutacji, ale przed analizą danych, kryteria kwalifikowalności zostały dodatkowo doprecyzowane, aby wykluczyć pacjentów, u których mniej niż 50% wizyt u lekarza rodzinnego w okresie badania dotyczyło uczestniczącej praktyki (zgodnie z rozliczeniami Medicare dotyczącymi numerów pozycji wizyt u lekarza rodzinnego). Pacjentów poproszono o zgodę na dostęp do ich dokumentacji medycznej przechowywanej przez uczestniczącą praktykę ogólną, Medicare Australia (federalny departament rządowy, który organizuje i dystrybuuje płatności na rzecz finansowanego ze środków publicznych, powszechnego systemu opieki zdrowotnej w Australii) i SA Health. W projekcie badania nie było żadnej interwencji. Obliczenia wielkości próby oszacowały, że wymaganych było 100 pacjentów na model opieki, szczegóły obliczeń podano w innym miejscu [ 24 ].

Zgodę etyczną wydały komisje ds. etyki badań na ludziach Uniwersytetu w Adelajdzie i SA Health (Departament Zdrowia Australii Południowej).

Źródła danych i zbieranie danych

Dane zbierano w okresie od października 2007 r. do października 2010 r. z trzech źródeł: dokumentacji medycznej pacjentów prowadzonej w gabinetach lekarzy rodzinnych, Medicare Australia i SA Health.

Dokumentacja medyczna pacjenta zawierała informacje na temat cech pacjenta (np. wieku, płci, chorób współistniejących), skierowań do specjalistów i pokrewnych pracowników służby zdrowia, wypisywanych recept, przygotowanych lub przejrzanych planów leczenia przez lekarza rodzinnego, wyników wszelkich standardowych narzędzi oceny depresji i ogólnych notatek medycznych. Informacje z dokumentacji zostały pobrane z praktyki i wprowadzone bezpośrednio do specjalnie utworzonej bazy danych Access 2007 (Microsoft Office 2007, Microsoft Corporation), z usuniętymi informacjami identyfikacyjnymi.

Medicare Australia dostarczyło dane na temat korzystania z usług opieki zdrowotnej poza szpitalem i kosztów, w tym wizyt u lekarza rodzinnego, przygotowania lub przeglądu planu leczenia, usług psychologicznych świadczonych w ramach Better Access Initiative, wizyt u specjalistów i recept wydanych w ramach dotowanego przez rząd Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS). Koszty jednostkowe zostały przydzielone zgodnie z rokiem poniesienia. SA Health dostarczyło informacji na temat publicznych i prywatnych usług szpitalnych dla pacjentów hospitalizowanych, do których zastosowano średnie koszty związane z diagnozą (DRG) w latach 2008–2009. Ocena przyjęła perspektywę systemu opieki zdrowotnej, dlatego uwzględniono tylko bezpośrednie koszty opieki zdrowotnej.

Dane z każdego źródła zostały oczyszczone, sformatowane i połączone w celu stworzenia kompleksowych, indywidualnych dokumentacji pacjenta.

Klasyfikacja stanów depresyjnych

Aby śledzić postęp depresji, stan depresji każdego pacjenta musiał być kategoryzowany przez cały okres badania. Standaryzowane narzędzia oceny depresji, takie jak DASS-21 lub Hamilton Rating Scale for Depression, nie były rutynowo używane ani rejestrowane w uzyskanych danych, dlatego konieczne było opracowanie miar zastępczych.

Proponowana struktura modelu (rysunek  1 ) do analiz opłacalności leczenia depresji obejmuje sześć klinicznie i ekonomicznie istotnych stanów związanych z depresją, opartych na naturalnej historii depresji [ 23 ].

Model depresji pokazujący stany depresyjne i przejścia. Owale oznaczają stany, strzałki oznaczają przejścia między stanami. Pacjenci mogą przejść do stanu śmierci z dowolnego innego stanu (tj. śmiertelność z wszystkich przyczyn). Adaptacja z [ 23 ].

Obraz w pełnym rozmiarze

Howell [ 26 ] opublikował „Formularz audytu notatek dotyczących przypadku”, który był używany do identyfikacji nawrotów u pacjentów z depresją w dokumentacji medycznej ogólnej praktyki lekarskiej. Formularz audytu zawierał szczegółowe listy objawów depresji, opcji leczenia, leków na depresję i usług zdrowia psychicznego, do których można było skierować pacjenta. W poprzedniej publikacji [ 23 ] zaproponowaliśmy metodę włączania zmian w leczeniu i notatkach GP jako miar zastępczych, na podstawie których można określić zakres stanów depresyjnych wykraczających poza nawrót. W praktyce proponowana metoda wymagała uproszczenia, aby można ją było zastosować, co skutkowało następującą koncepcją objawów i czasu występowania stanów depresyjnych:

•  Epizod depresyjny – opisano znaczne nasilenie objawów, mające wpływ na codzienne życie.

•  Przewlekła depresja – odnotowuje się łagodne lub umiarkowane objawy depresji, które wydają się trwać co najmniej dwa lata.

•  Przyjęcie do szpitala – gdy powodem przyjęcia jest depresja. Powód przyjęcia może zostać ustalony na podstawie ogólnych notatek w dokumentacji lekarza rodzinnego, wypisów ze szpitala przekazanych lekarzowi rodzinnemu lub danych dotyczących diagnozy przekazanych przez SA Health.

•  Odpowiedź – u pacjenta występuje znaczna redukcja objawów depresyjnych (np. objawy wydają się „zmniejszać o połowę”). Okres odpowiedzi uważa się za trwający co najmniej osiem tygodni, ale może trwać dłużej, jeśli objawy pozostają zmniejszone, ale nie ustępują całkowicie.

•  Remisja – pacjent nie odczuwa objawów lub odczuwa bardzo niewielkie objawy. Remisja trwa sześć miesięcy po ustąpieniu objawów.

•  Wyzdrowienie – u pacjenta, u którego nie występują żadne objawy i który spędził sześć miesięcy w stanie remisji, uznaje się, że przeszedł on w stan wyzdrowienia.

Oprócz intensywności objawów i czasu opisanych powyżej, uwzględniono również leki przeciwdepresyjne, skierowania do psychologa i psychiatry, skierowania na oddział ratunkowy lub próby samobójcze. Dalsze szczegóły dotyczące procesu klasyfikacji podano w załączniku (patrz Dodatkowy plik 1 ).

Podczas gdy analizy opisane w tym artykule ostatecznie wymagały klasyfikacji tylko dwóch stanów – depresji lub braku depresji – zamierzano, aby zbiór danych został również wykorzystany do wypełnienia modelu analizy decyzyjnej opartego na proponowanej strukturze modelu. Stąd ważne było, aby system klasyfikacji był w stanie zidentyfikować wszystkie sześć stanów depresyjnych pokazanych na rysunku  1 , a proponowana struktura modelu była zgodna z zaobserwowanymi danymi.

Analiza

Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu STATA, Release 12 (StataCorp). Czas uczestnictwa pacjenta w badaniu obliczono jako liczbę dni między pierwszą a ostatnią wizytą, w trakcie której można było określić stan depresyjny pacjenta.

Liczbę dni bez depresji obliczono jako całkowitą liczbę dni spędzonych w stanie remisji lub wyzdrowienia. We wszystkich innych stanach, w tym w stanie odpowiedzi, pacjent doświadczał pewnego stopnia depresji. Dla każdego pacjenta odsetek dni bez depresji (pDFD) obliczono jako całkowitą liczbę dni bez depresji podzieloną przez liczbę dni, w których pacjent uczestniczył w badaniu. Koszty usług zdrowotnych obliczono na pacjenta w okresie uczestnictwa.

Przeprowadzono zarówno niekorygowaną, jak i skorygowaną analizę regresji wielokrotnej, aby określić różnice między modelami opieki w zakresie doświadczanych pDFD i kosztów usług zdrowotnych. Aby uwzględnić potencjalne czynniki zakłócające, zastosowano analizy ważone wynikiem skłonności [ 27 ]. Zmienne uważane za potencjalne współzmienne w modelu regresji logistycznej obejmowały: wiek pacjenta, płeć, stan cywilny, status społeczno-ekonomiczny (na podstawie danych spisowych na poziomie kodu pocztowego (punktacja SEIFA)), status ulgowy, istotne współistniejące choroby fizyczne (zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca, zastoinowa niewydolność serca, udar, rak, cukrzyca, choroby układu oddechowego, schorzenia układu mięśniowo-szkieletowego i przewlekły ból), istotne współistniejące choroby psychiczne (nadużywanie alkoholu lub narkotyków, uzależnienie od hazardu, depresja poporodowa, zaburzenia lękowe, zespół stresu pourazowego, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia odżywiania oraz fobia społeczna lub inna), miary lojalności wobec praktyki (czas, jaki upłynął od pierwszej wizyty pacjenta w praktyce, odsetek wizyt u lekarza rodzinnego w trakcie badania, które miały miejsce w uczestniczącej praktyce oraz liczba praktyk odwiedzonych w trakcie badania), historia depresji (czas, jaki upłynął od pierwszego odnotowanego epizodu depresyjnego (który mógł lub nie mieć miejsca przed okresem badania) oraz stan depresyjny na początku okresu badania) oraz liczba dni, w których pacjent uczestniczył w badaniu.

Rozkład pDFD zawierał wyraźne piki zarówno przy 0, jak i 1, dlatego do skorygowanej analizy zastosowano model ZOIB (propensity weighted zero one inflated beta) z grupowaniem pacjentów według praktyki [ 28 , 29 ]. Model ten zawiera trzy składniki: dwa oddzielne modele regresji logistycznej do przewidywania, czy proporcja jest równa 0 czy 1, oraz model beta do przewidywania proporcji między 0 a 1. Zmienne uważane za potencjalne zmienne współzmienne obejmowały te wymienione powyżej, a także cechy lekarza rodzinnego (wiek, płeć, doświadczenie i liczbę sesji szkoleniowych z zakresu depresji podjętych w ciągu poprzednich dwóch lat), cechy praktyki (zachowanie związane z rozliczeniami zbiorczymi, wielkość praktyki mierzona liczbą lekarzy rodzinnych i liczbą pacjentów z depresją odwiedzających praktykę (zdefiniowaną jako liczba kwalifikujących się pacjentów z depresją zidentyfikowanych podczas rekrutacji pacjentów CAT)) i model opieki. Dopasowanie modelu określono przy użyciu testu RESET Ramsey’a.

Przeprowadzono skorygowane analizy kosztów usług zdrowotnych, dopasowując uogólnione modele liniowe (GLM), które umożliwiły ważenie przy użyciu wag średniego efektu leczenia (ATE) [ 27 ] i klasteryzację według praktyki ogólnej. Te same zmienne, które wymieniono dla modelu ZOIB, uznano za potencjalne zmienne współzmienne. Dobroć dopasowania określono przy użyciu zmodyfikowanego testu Parka (dla rodziny GLM) i testu korelacji Pearsona, testu sprzężenia Pregibona oraz zmodyfikowanego testu Hosmera i Lemeshowa (dla sprzężenia GLM) [ 30 ]. Przeanalizowano całkowite koszty, włączając i wyłączając koszty szpitalne, aby ustalić, czy koszty szpitalne były ważnym czynnikiem napędzającym wydatki. Zastosowano podejście bootstrappingowe (tysiąc próbek bootstrapowych), aby przedstawić niepewność wokół średniego wyniku i szacunków kosztów.

Dziesięć ogólnych praktyk z pielęgniarkami praktycznymi zostało zrekrutowanych do PCSIP. Jedna praktyka została później wykluczona, ponieważ tylko jeden pacjent z depresją mógł zostać zrekrutowany z tej praktyki. Na podstawie ankiety pielęgniarek praktycznych sześć praktyk zostało przydzielonych do modelu opieki niskiego poziomu, a trzy do modelu wysokiego poziomu. We wszystkich dziewięciu praktykach początkowo zrekrutowano 208 pacjentów z depresją. Wskaźniki odpowiedzi wyniosły 33% (124 pacjentów) i 30% (84 pacjentów) odpowiednio dla modelu opieki niskiego i wysokiego poziomu.

Klasyfikacja stanów depresyjnych

Podczas ekstrakcji danych i późniejszego procesu klasyfikacji, 54 z 208 zrekrutowanych pacjentów (25 z modelu wysokiego poziomu, 29 z modelu niskiego poziomu) zostało wykluczonych z badania. Wykluczenia miały miejsce, gdy z wyodrębnionych danych stało się jasne, że pacjenci ci nie spełniali zdefiniowanych kryteriów włączenia (np. nie byli pacjentami z depresją, ale mieli pierwotną diagnozę lęku lub doświadczyli objawów wskazujących na psychozę, otrzymywali regularną opiekę psychiatryczną, mieszkali w zarządzanym zakwaterowaniu, uczestnicząca praktyka nie była główną praktyką pacjentów lub pierwsza skategoryzowana wizyta miała miejsce poza okresem badania).

Poziom szczegółowości notatek medycznych dotyczących doświadczeń pacjentów z objawami depresji i ich nasilenia różnił się w zależności od praktyki i lekarza rodzinnego. Szczególnie trudno było zidentyfikować przewlekłą depresję, podczas gdy epizody depresyjne, charakteryzujące się wyższym natężeniem objawów i większym upośledzeniem czynnościowym, wydawały się być lepiej udokumentowane. W przypadkach, w których notatki medyczne były mniej szczegółowe, niektóre stany musiały zostać wywnioskowane. Przyjęto założenie, że objawy nie występują, jeśli nie zostały odnotowane, jednak w rzeczywistości objawy mogą utrzymywać się na niższym poziomie. W przypadku pacjentów, którzy stwierdzili, że doświadczyli „długotrwałej depresji”, szczegóły historii depresji na ogół nie były podawane i nie byliśmy w stanie określić, czy pacjent doświadczał epizodów depresji przeplatanych okresami dobrego samopoczucia, czy też przedłużających się okresów depresji z nieustającymi objawami (tj. przewlekłej depresji).

W przypadku występowania stresujących wydarzeń życiowych (zarówno obecnych, jak i historycznych) oraz chorób współistniejących (takich jak lęk, alkoholizm, przewlekły ból lub uraz mięśniowo-szkieletowy) często zdawały się oddziaływać, zaostrzać lub dzielić objawy z depresją. Dlatego trudno było odróżnić przebieg choroby współistniejącej od przebiegu epizodu depresyjnego, szczególnie jeśli po początkowym odnotowaniu współistniejącej depresji, notatki medyczne koncentrowały się głównie na chorobie współistniejącej.

Podczas gdy zmiany w receptach na leki przeciwdepresyjne stanowiły silny wskaźnik przebiegu epizodu depresyjnego, obowiązywały ograniczenia. Pomimo ich oferowania, niektórzy pacjenci doświadczający epizodu depresyjnego nie chcieli przyjmować leków przeciwdepresyjnych. Niektóre leki przeciwdepresyjne i leki stabilizujące nastrój były przepisywane z przyczyn niezwiązanych z depresją, na przykład amitryptylina w leczeniu bólu neuropatycznego lub walproinian sodu w leczeniu padaczki. Zgodność pacjentów była różna, niektórzy pacjenci zaprzestawali, zmniejszali lub zwiększali dawki niezależnie od porady lekarskiej. Leki mogły zostać przerwane lub dawki zmniejszone z powodu skutków ubocznych lub dostępności, a nie z powodu łagodzenia objawów, a powody zmian nie zawsze były podawane. Wyniki te sugerują, że recepty na leki przeciwdepresyjne mają ograniczone zastosowanie jako jedyny wskaźnik stanu depresyjnego.

Podczas gdy większość pacjentów podążała ścieżkami zgodnymi z proponowaną strukturą modelu depresji (Rysunek  1 ), trzech nie. U jednego pacjenta wystąpiły szybkie objawy depresji i lęku z powodu wydarzeń życiowych, co spowodowało przejście bezpośrednio ze stanu powrotu do zdrowia (dobrego) do przyjęcia do szpitala. U dwóch pacjentów nastąpiło przejście ze stanu przyjęcia do szpitala do epizodu depresyjnego, a nie do stanu reakcji, jak zaproponowano. Żaden pacjent nie zmarł w okresie badania.

Charakterystyka praktyki, lekarza rodzinnego i pielęgniarki praktycznej

Charakterystyka praktyk i pielęgniarek praktycznych jest przedstawiona w Tabeli  1. Podczas gdy żadna pielęgniarka praktyczna nie zgłosiła konkretnych kwalifikacji w dziedzinie opieki nad zdrowiem psychicznym, pielęgniarki praktyczne w praktykach modelowych wysokiego szczebla uczestniczyły w znacznie większej liczbie sesji szkoleniowych na temat depresji w ciągu poprzednich dwóch lat (1,33 sesji) w porównaniu z pielęgniarkami praktycznymi w praktykach modelowych niskiego szczebla (0,38 sesji, p = 0,04). Nie stwierdzono innych istotnych różnic w charakterystyce praktyki lub pielęgniarek praktycznych.

Charakterystyka pacjenta

Charakterystykę 99 pacjentów z praktyk modelowych niższego szczebla i 55 pacjentów z praktyk modelowych wyższego szczebla uczestniczących w PCSIP przedstawiono w tabeli  2. W analizie nieważonej (przed korektą) istniały istotne różnice (p < 0,05) między modelami pod względem statusu społeczno-ekonomicznego pacjenta, czasu uczęszczania do uczestniczącej praktyki i czasu trwania obserwacji w badaniu.

Zastosowanie wag skłonności zmniejszyło różnice między dwoma modelami dla wszystkich, z wyjątkiem dwóch, cech pacjenta (płeć i to, czy pacjent znajdował się w stanie depresyjnym na początku badania) i osiągnęło standaryzowane różnice mniejsze niż 0,1, co wskazuje na nieistotne różnice [ 31 ] dla pięciu z dwunastu cech. Późniejsze zastosowanie regresji ważonej skłonnościami dodatkowo kontroluje zmienne o standaryzowanych różnicach większych niż 0,1.

Wyniki i koszty

Niekorygowane analizy nie wykazały istotnych różnic w pDFDs między modelami opieki wysokiego i niskiego poziomu (Tabela  3 ). Koszty Medicare poza szpitalem były istotnie wyższe w przypadku modelu wysokiego poziomu w porównaniu z modelem niskiego poziomu (wysoki poziom = 2039 USD, niski poziom = 1502 USD, p = 0,005), podobnie jak całkowite koszty związane z depresją (wysoki poziom = 2374 USD, niski poziom = 1750 USD, p = 0,01).

Skorygowane analizy nie wykazały istotnych różnic w pDFD lub kosztach między modelami opieki (Tabela  3 ). Na podstawie średnich skorygowanych szacunków podstawowego pomiaru kosztów (całkowite koszty związane z depresją) i zmiennej wyniku (odsetek dni bez depresji) wykazano, że model opieki pielęgniarskiej wysokiego szczebla kosztuje więcej i skutkuje o 5% mniejszą liczbą dni bez depresji niż model niskiego poziomu. Jednak wynik ten jest wysoce niepewny. Analiza wrażliwości bootstrapowej wygenerowała 95% przedział ufności, który wahał się od 15% mniej do 5% więcej dni bez depresji dla modelu opieki wysokiego poziomu, przy różnicy kosztów wynoszącej od minus 314,76 USD do 584,00 USD więcej. Aby zademonstrować niepewność, wygenerowano płaszczyznę efektywności kosztowej, pokazującą pięć tysięcy próbek bootstrapowych (Rysunek  2 ). Podczas gdy wartości próbek rozłożyły się na wszystkie cztery segmenty płaszczyzny, 62% znajduje się w kwadrancie północno-zachodnim, w którym model wysokiego poziomu jest droższy i mniej skuteczny niż model niskiego poziomu.

Płaszczyzna opłacalności. Przyrostowe (wysoki poziom minus model niskiego poziomu) koszty i efekty po dostosowaniu. Czarny kwadrat pokazuje wartości średnie.

Obraz w pełnym rozmiarze

W niniejszym badaniu przedstawiono zastosowanie ram do klasyfikowania stanów zdrowia związanych z depresją przy użyciu rutynowo zbieranych danych klinicznych z różnych źródeł. Uzyskane klasyfikacje posłużyły do ​​analizy opłacalności alternatywnych poziomów zaangażowania pielęgniarek praktycznych w opiekę nad pacjentami z depresją w australijskim ośrodku podstawowej opieki zdrowotnej.

Proces ręcznej kategoryzacji stanu depresyjnego był czasochłonny, ale wykonalny przy użyciu opisanego protokołu. Prawie wszystkie zaobserwowane przejścia między stanami podążały ścieżkami zgodnymi z proponowanym modelem depresji, co sugeruje silną zgodność między proponowaną strukturą modelu a zaobserwowanymi danymi.

Różnice w poziomie szczegółowości w ogólnych notatkach lekarskich mogły być źródłem potencjalnego błędu, zwłaszcza że konieczne było założenie, że brak notatek dotyczących objawów depresyjnych wskazuje na brak objawów. Jest to szczególnie niepokojące w przypadku przewlekłej depresji, gdzie uporczywe objawy niskiego lub umiarkowanego poziomu mogą być rzadziej rejestrowane, zwłaszcza przez lekarzy rodzinnych, którzy zapewniają opiekę w zakresie depresji o niższym natężeniu.

W przyszłych zastosowaniach uwzględnienie miary niepewności dla każdego sklasyfikowanego stanu może być jednym ze sposobów kwantyfikacji stronniczości w procesie klasyfikacji. Na przykład dodanie notacji na temat tego, czy stan został przydzielony na podstawie wielu wskaźników, pojedynczego wskaźnika lub wyłącznie na podstawie założeń opartych na czasie.

Ramy klasyfikacji rozszerzają metody stosowane w poprzednich badaniach, które klasyfikowały stan depresyjny wyłącznie na podstawie informacji o recepcie na leki przeciwdepresyjne dostępnych w rutynowo gromadzonej dokumentacji medycznej [ 21 , 22 ]. Na przykład Sicras-Mainer i in. [ 22 ] zdefiniowali pacjentów jako wchodzących w remisję po zakończeniu sześciu miesięcy terapii przeciwdepresyjnej. Zaprzestanie przyjmowania leku przeciwdepresyjnego nie było uważane za dowód remisji, ponieważ pacjenci mogą przerwać leczenie z innych powodów lub kontynuować leczenie przez dłuższy czas, pomimo braku objawów. Porównując remisję zidentyfikowaną na podstawie stosowania leków przeciwdepresyjnych i remisję zidentyfikowaną na podstawie przeglądu losowej próby dokumentacji medycznej pacjentów, Sicras-Mainer i in. stwierdzili dużą zgodność między tymi dwoma miarami. Szczegóły dotyczące sposobu określania remisji w przeglądzie dokumentacji medycznej nie zostały podane. Nordstrom i in. [ 21 ] określili nawrót depresji na podstawie recepty na lek przeciwdepresyjny otrzymanej w ciągu jednego do sześciu miesięcy od zaprzestania przyjmowania leku przeciwdepresyjnego.

PCSIP stwierdził, że chociaż zmiany w receptach na leki przeciwdepresyjne wskazują na stan depresyjny, istnieją ograniczenia w ich stosowaniu jako jedynego sposobu klasyfikacji. Na przykład, krzyżowe odsyłanie danych Medicare i ogólnych praktyk lekarskich wykazało, że nie wszystkie recepty zostały wystawione w ramach PBS. Notatki medyczne pacjentów wskazywały również, że nie wszystkie recepty na leki przeciwdepresyjne zostały wystawione w celu leczenia objawów depresji. Jest to zgodne z wynikami programu Bettering the Evaluation and Care of Health (BEACH) [ 32 ], który stale bada aktywność ogólnej praktyki lekarskiej w całej Australii. Program BEACH stwierdził, że tylko 70% recept na leki przeciwdepresyjne było wystawionych na depresję. Pozostałe 30% zostało przepisanych na inne problemy psychologiczne, takie jak lęk, fobie lub zaburzenia odżywiania, lub na problemy niepsychologiczne, takie jak problemy mięśniowo-szkieletowe i neurologiczne.

Potrzebne są dalsze prace w celu walidacji opracowanych ram klasyfikacji. Będzie to wymagało porównania klasyfikacji opartych na rutynowo zbieranych źródłach danych z klasyfikacjami opartymi na wywiadzie diagnostycznym pacjentów lub odpowiedziach na standaryzowane narzędzia oceny depresji, przeprowadzanych niezależnie od rutynowej praktyki w regularnych odstępach czasu. Wartości progowe tych narzędzi są powszechnie stosowane do definiowania stanów depresyjnych (takich jak odpowiedź, remisja, nawrót) w badaniach modelowania opartych na RCT [ 33 , 34 ].

Do mocnych stron PCSIP należą: ocena poziomu zaangażowania pielęgniarki praktycznej, a nie tylko ocena obecności lub braku pielęgniarki praktycznej; przydzielenie praktyk ogólnych do modeli opieki na podstawie istniejących różnic, a nie poprzez narzucanie interwencji, co pozwala badaniu zbadać wpływ na świat rzeczywisty; oraz klasyfikacja stanów depresyjnych przy użyciu uzyskanych ram, a nie polegająca wyłącznie na zmianach w leczeniu.

Badanie podlegało pewnym ograniczeniom, w tym: stosunkowo małej liczebności próby, szczególnie biorąc pod uwagę, że model wysokiego poziomu nie osiągnął liczb wskazanych w obliczeniach liczebności próby; przydzieleniu praktyk do modeli opieki na podstawie subiektywnych odpowiedzi pielęgniarek praktycznych; oraz projektowi badania obserwacyjnego, który pomimo rygorystycznych metod użytych do zminimalizowania stronniczości spowodowanej obserwowanymi czynnikami zakłócającymi (tj. łączone użycie ważenia wyniku skłonności i analiz regresji), nadal miał powiązane prawdopodobieństwo nieobserwowanego zakłócania między dwoma modelami opieki (na przykład nieznane różnice w liczbie poprzednich epizodów depresyjnych lub występowanie stresujących wydarzeń życiowych). Nieobserwowane różnice w cechach pacjentów wyrażających zgodę i niewyrażających zgody na udział w badaniu mogły skutkować błędem selekcji, co zmniejszyłoby reprezentatywność populacji próby w stosunku do ogólnej populacji z depresją. Wartości kosztów nie były dyskontowane w horyzoncie czasowym trzech lat, a koszty Medicare pozostały w koszcie jednostkowym roku poniesienia, zamiast być ponownie szacowane dla pojedynczego roku bazowego. Biorąc pod uwagę stosunkowo krótki horyzont czasowy badania, spójność metod alokacji kosztów we wszystkich modelach opieki i niewielką różnicę w kosztach, mało prawdopodobne jest, aby miało to istotny wpływ na wyniki badania.

Interpretując ustalenie braku istotnej różnicy w kosztach i wynikach między modelami opieki, należy wziąć pod uwagę, że chociaż pielęgniarki praktyczne w modelu wyższego szczebla uczestniczyły w większej liczbie szkoleń dotyczących depresji, żadna z pielęgniarek praktycznych w badaniu nie miała formalnych kwalifikacji w zakresie opieki psychiatrycznej ani doświadczenia w pracy na stanowisku pielęgniarki zdrowia psychicznego. Nie zbierano informacji na temat czasu trwania sesji szkoleniowych, jednak w czasie badania większość sesji szkoleniowych dla pielęgniarek praktycznych była prowadzona przez ANDGP. Składały się one z wieczornych sesji edukacyjnych trwających około dwóch i pół godziny (ANDGP, komunikacja osobista, 17 maja 2011). Dlatego też rzeczywista różnica w liczbie godzin szkoleniowych może wynosić zaledwie dwie i pół godziny w ciągu dwóch lat. Tak więc wynik może odzwierciedlać podobny, niski poziom szkolenia w zakresie zdrowia psychicznego w obu modelach opieki. Chociaż badanie nie obejmowało modelu opieki „bez pielęgniarki praktycznej”, wyniki sugerują, że pielęgniarki praktyczne o niskim poziomie szkolenia w zakresie zdrowia psychicznego mają ograniczony wpływ na wyniki pacjentów z depresją.

Istniejące dowody wskazują, że włączenie koordynatorów przypadków, którymi często są pielęgniarki, do opieki grupowej nad depresją jest skuteczne [ 5–7 ] i opłacalne [ 8 ]. Jednak niezwykle ważne jest, aby pielęgniarki zaangażowane w tę rolę otrzymywały odpowiednie szkolenie i stałe wsparcie [ 5 , 7 ] . Skuteczność jest jeszcze większa, jeśli pielęgniarka jest w stanie zapewnić terapie psychologiczne jako część rozszerzonej opieki [ 6 ] . Na przykład metoda IMPACT obejmuje 4 dni szkolenia, 30 sesji z „pacjentami szkoleniowymi” i 15 nadzorowanych sesji z przeglądem nagrań wideo. Pielęgniarka jest następnie w stanie zapewnić edukację pacjenta, omówić opcje leczenia, przeprowadzić działania następcze i dostarczyć 6–8 sesji interwencji opartej na psychoterapii [ 35 ]. Badanie TrueBlue, które przekłada metodologię IMPACT na warunki australijskie, zapewnia 2 dni szkolenia, chociaż obejmuje ono leczenie przewlekłych chorób, takich jak cukrzyca i choroby serca, a także opiekę nad depresją (badania przesiewowe i doradztwo). Pielęgniarkom praktycznym przekazano również szablony zarządzania przypadkami , które zawierały pisemne protokoły dotyczące „złotego standardu” leczenia depresji, a także stałe wsparcie ekspertów i rówieśników [ 14–16 ]. Od 2007 r. program zachęt dla pielęgniarek zdrowia psychicznego (MHNIP) zapewnia zachęty dla australijskich praktyk ogólnych, prywatnych praktyk psychiatrycznych i rdzennych służb zdrowia do zatrudniania wykwalifikowanej pielęgniarki zdrowia psychicznego [ 36 ] . W 2012 r. w Australii było 1153 wykwalifikowanych pielęgniarek zdrowia psychicznego, a program MHNIP przyjęło 470 organizacji [ 37 ]. Niestety, w czasie trwania programu PCSIP żadna z nich nie była zatrudniona w obszarze ANDGP, co umożliwiłoby porównanie z pielęgniarkami praktyki ogólnej.

Pomimo ograniczeń i zgodnie z poprzednimi badaniami, wyniki PCSIP sugerują, że pielęgniarki praktyczne zaangażowane w leczenie pacjentów z depresją wymagają specjalnego przeszkolenia w zakresie zdrowia psychicznego. Sugerują, że bez ukierunkowanego szkolenia i wsparcia, nie jest to efektywne wykorzystanie ograniczonego czasu pielęgniarskiego w celu promowania większego zaangażowania pielęgniarek ogólnych w opiekę nad pacjentami z depresją. Szkolenie może trwać od dwóch dni (badanie TrueBlue) do kwalifikacji podyplomowych przyznanych przez uniwersytet z dodatkowym doświadczeniem zawodowym (poświadczenie pielęgniarki zdrowia psychicznego wymagane do otrzymania MHNIP). Inne badania RAC-E wykazały, że większe zaangażowanie pielęgniarek praktycznych w opiekę nad pacjentami z cukrzycą i otyłością jest opłacalne [ 19 , 20 ]. Tak więc w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej, w których nie zapewniono konkretnych ram szkolenia i wsparcia w zakresie zdrowia psychicznego, czas pielęgniarek praktycznych może być lepiej ukierunkowany na grupy pacjentów z cukrzycą lub otyłością.

Ogólne metody stosowane w PCSIP, w tym zastosowanie metodologii RAC-E i ram klasyfikacji stanów depresji, dowodzą wykonalności oceny rzeczywistych interwencji w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Nieistotne różnice w wynikach i kosztach ilustrują wartość takich ocen, szczególnie dla osób zaangażowanych w decyzje dotyczące polityki i planowania, takie jak rozszerzenie lub przekierowanie zachęt finansowych.

Badanie to wykazało, że możliwe jest klasyfikowanie stanu depresji na podstawie rutynowo zbieranych danych klinicznych zestawianych z wielu źródeł. Potrzebne są dalsze badania, aby zweryfikować opisany proces klasyfikacji, a wyniki należy interpretować z pewną ostrożnością, dopóki to nie zostanie zrobione.

W tym artykule wykorzystano dane z retrospektywnego badania obserwacyjnego opartego na rutynowo zbieranych danych. Zgłoszono niewielkie i nieistotne różnice w kosztach usług zdrowotnych i proporcjach dni bez depresji między pacjentami zgłaszającymi się do gabinetów ogólnych, w których pielęgniarki praktyczne zostały zdefiniowane jako mające wysoki poziom zaangażowania w opiekę kliniczną nad pacjentami z depresją, a gabinetami o niskim poziomie zaangażowania pielęgniarek praktycznych. Dalsze badania mogą skupić się na kosztach i skutkach różnych poziomów szkolenia i wsparcia dla pielęgniarek praktycznych w roli zdrowia psychicznego oraz na wykorzystaniu specjalistycznych pielęgniarek zdrowia psychicznego w rutynowej praktyce ogólnej.

OGŁOSZENIE:

Antydepresant

IGP:

Adelaide Northern Division of General Practice

Waga ATE:

Średni efekt leczenia

DRG:

Grupa powiązana z diagnozą

ED:

Oddział ratunkowy

FTE:

Ekwiwalent pełnego etatu

GLM:

Uogólniony model liniowy

GP:

Internista

MHNIP:

Program zachęt dla pielęgniarek zdrowia psychicznego

PBS:

Program świadczeń farmaceutycznych

PCSIP:

Projekt poprawy usług podstawowej opieki zdrowotnej

pDFD:

Odsetek dni bez depresji

PN:

Pielęgniarka praktyczna

WYŚCIG:

Efektywność kosztowa skorygowana o ryzyko

RCT:

Badanie kontrolowane z randomizacją

Zdrowie Republiki Południowej Afryki:

Departament Zdrowia Australii Południowej

SIEFA:

Indeks społeczno-ekonomiczny dla obszarów

Różnica św.:

Różnica standaryzowana

ZOIB:

Zero-jeden zawyżony wynik beta.

Badania te zostały sfinansowane z grantów Australian Research Council (ARC) i naszych partnerów badawczych, SA Health i Central Northern Adelaide Health Service. Otrzymaliśmy silne wsparcie od ANDGP, w szczególności od dyrektorów generalnych Barbary Magin i Deb Lee oraz Jodie Pycroft, oficera ds. wsparcia danych eHealth. Porady statystyczne udzielili profesor Phil Ryan i Thomas Sullivan, a ogólne porady udzieliła Wendy Sutton, kierownik GP Plus Health Care Centre w Elizabeth. Chcielibyśmy podziękować praktykom ogólnym i pacjentom, którzy wzięli udział w badaniu, a także docenić wsparcie Woolworths w dostarczaniu kart podarunkowych ze zniżką, które zostały zaoferowane pacjentom podczas rekrutacji.

Autorzy i afiliacje

1. Dyscyplina zdrowia publicznego, Uniwersytet w Adelajdzie, Adelajda, Australia Południowa

   Jodi Gray, Hossein Haji Ali Afzali i Jonathan Karnon

2. Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet w Adelajdzie, Adelajda, Australia Południowa

   Justin Beilby

3. Dyscyplina ogólnej praktyki lekarskiej, Uniwersytet w Adelajdzie, Adelajda, Australia Południowa

   Christine Holton

4. Biuro ds. rozwoju badań, Wydział wydajności systemu opieki zdrowotnej, SA Health, Adelaide, Australia Południowa

   Dawid Banham

Autor korespondencyjny

Korespondencja z Jodi Gray .

Konflikty interesów

W odniesieniu do prac przedstawionych w niniejszym artykule nie stwierdzono żadnego konfliktu interesów u żadnego z autorów.

Wkład autorów

Wszyscy autorzy przyczynili się do projektu badania, interpretacji wyników i opracowania manuskryptu. Ponadto: JK odpowiadał za koncepcję i organizację badania; JG przeprowadził ekstrakcję danych; HH przeprowadził klasyfikację modelu opieki; HH i JG zaprojektowali ramy klasyfikacji i przeprowadzili klasyfikację stanów depresyjnych; JG przeprowadził analizę statystyczną, zgodnie z zaleceniami JK i HH; JG ukończył pierwszy szkic manuskryptu. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Niniejszy artykuł jest publikowany na licencji udzielonej firmie BioMed Central Ltd. Jest to artykuł w otwartym dostępie rozpowszechniany na warunkach licencji Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), która zezwala na nieograniczone wykorzystanie, rozpowszechnianie i reprodukcję w dowolnym medium, pod warunkiem prawidłowego cytowania oryginalnego dzieła.

Przedruki i zezwolenia