Wywiad z laureatem Nagrody Nobla dr. Davidem Baltimore / Wywiad przeprowadzili za pośrednictwem Zoom Michael M. Lederman i Neil S. Greenspan.

Wywiad z laureatem Nagrody Nobla dr. Davidem Baltimore

MICHAEL M. LEDERMAN, MD

Nazywam się Michael Lederman, a ze mną jest Neil Greenspan. Jesteśmy redaktorami czasopisma Pathogens and Immunity i jesteśmy tutaj, aby porozmawiać z dr Davidem Baltimore.

Dr Baltimore jest emerytowanym prezesem i wybitnym profesorem biologii w California Institute of Technology. Dr Baltimore uzyskał tytuł licencjata w Swarthmore i szybko uzyskał doktorat na Uniwersytecie Rockefellera.

Po pracy habilitacyjnej w Nowym Jorku na Uniwersytecie Rockefellera i Alberta Einsteina oraz posadzie wykładowcy w Salk Institute, wrócił do MIT, gdzie spędził prawie 30 lat i był dyrektorem założycielem Whitehead Institute.

Jego wkład w nauki biomedyczne i politykę naukową jest ogromny. Jego praca wywarła duży wpływ na dziedziny biologii molekularnej, wirusologii, raka i immunologii. Wyszkolił wielu odnoszących sukcesy naukowców, którzy są liderami w swoich dziedzinach, i pomógł zorganizować konferencję Asilomar na temat rekombinacji DNA, która ustanowiła wytyczne dotyczące postępowania z rekombinacją DNA.

W 1986 r. współprzewodniczył Komitetowi Narodowej Akademii Nauk ds. Narodowej Strategii AIDS, aw 1996 r. przewodniczył komitetowi badawczemu ds. szczepionek NIH (AIDS).

Wśród innych znaczących prac odkrył krytyczny jądrowy czynnik transkrypcyjny NF Kappa B oraz białka Rag1 i Rag2, które przestawiają geny receptorów adaptacyjnych komórek odpornościowych, a on i Howard Temin niezależnie odkryli odwrotną transkryptazę, zmieniając kanon komórkowego transferu informacji, za które to odkrycie otrzymali Nagrodę Nobla. [David Baltimore otrzymał Nagrodę Nobla w 1975 roku wraz z Howardem Teminem i Renato Dulbecco za odkrycie oddziaływań między wirusami onkogennymi a genetycznym materiałem komórki. RED]

Jest znakomitym badaczem, pedagogiem, administratorem i rzecznikiem publicznym nauki i inżynierii i jest uważany za jednego z najbardziej wpływowych biologów na świecie. Witamy dr Baltimore.

DAVID BALTIMORE, PHD

Cześć.

ML

Chciałbym zacząć od pytania, jakie wczesne wpływy skłoniły cię do nauki ogólnie, a w szczególności do wirusologii?

DB

Zostałem ukierunkowany na nauki ścisłe, ponieważ przychodziły mi one łatwo. Kiedy byłem w szkole średniej, zajęcia z matematyki i nauk ścisłych sprawiały mi satysfakcję i były rzeczami, które po prostu naturalnie rozumiałem. Moja matka, która była naukowcem, dostrzegła to i dowiedziała się o letnim programie w Jackson Lab w Bar Harbor, Maine, i zasugerowała, żebym się do niego zgłosił, co też uczyniłem. I tak, pomiędzy moją młodszą i starszą klasą szkoły średniej, pojechałem do Jackson Lab na lato.

I właśnie tam odkryłem, że granice nauki nie są tak odległe, że mogę dokonać odkrycia, o którym nikt inny na świecie nie wiedział. Nie było to szczególnie ważne odkrycie, ale dało mi poczucie, że uprawianie biologii eksperymentalnej jest przyjemne i satysfakcjonujące. I ostatecznie postanowiłem, że resztę mojej kariery spędzę jako biolog eksperymentalny.

ML

Wiedza o czymś, uczenie się czegoś, czego nie zna nikt inny na świecie, jest strasznie kusząca, prawda?

DB

To pewne.

NEIL GREENSPAN, doktor nauk medycznych

Czy jesteś świadomy jakichkolwiek znaczących różnic w twoim procesie myślowym, twojej motywacji do poszukiwania odwrotnej transkryptazy – lub jeśli w ogóle to właśnie robiłeś – lub w rzeczywistych podejściach eksperymentalnych, które stosowałeś – w porównaniu z metodami Howarda Temina?

DB

Nie do końca. Po pierwsze, Howard twierdził na podstawie swojej pracy eksperymentalnej od czasu, gdy był w Caltech jako student, że istnieje potencjał, że mogą one być transferem informacji z RNA do DNA w cyklu życiowym wirusów nowotworowych RNA. Ale nigdy nie był w stanie dokonać takiego eksperymentu eksperymentu, który przekonałby kogokolwiek innego, że to prawda, skoro była to taka zmiana w naszym myśleniu. Wymagało to jednego z tych przejrzystych eksperymentów, które łatwo przekonują ludzi.

Ja natomiast interesowałem się cyklem życiowym wirusów RNA jako biolog molekularny i badałem wirusa polio i jego krewnych oraz kilka innych wirusów, i uznałem, że wirusy nowotworowe RNA albo były bardzo wyjątkowe i inne niż wszystko inne, nad czym pracowałem, albo może były podobne, ale nikt tego nie widział.

Postanowiłem więc przyjrzeć się im. Pierwszym problemem było zdobycie próbki wirusa nowotworowego RNA do badań, ponieważ chciałem go badać enzymatycznie. Mój stary przyjaciel, George Todaro, zasugerował, że mógłbym zdobyć jakiś wirus z programu w NIH, który przechowywał wirusy na dzień, kiedy ktoś będzie musiał nad nimi pracować. Zadzwoniłem do ludzi, którzy prowadzili ten program i powiedziałem, że chcę to wypróbować, a oni powiedzieli, że świetnie, a my ci to wyślemy. W tym czasie przez całą moją karierę zajmowałem się enzymologią wirusów i komórek – 10 lat – podążając śladami Arthura Kornberga, chociaż nie pracowałem z nim i nie znałem go. Ale to on ustanowił paradygmat, jak przeprowadzać tego typu eksperymenty, więc zastosowałem metody, które wykorzystywałem w pracach nad wieloma innymi wirusami. W cząsteczkach wirusa znajdował się enzym, który kopiował RNA do DNA.

NG

Słyszałem więc, że Max Delbrük był, jak sądzę, w komitecie Temina i wyraził znaczny sceptycyzm co do jego twierdzeń. Wiesz coś więcej o tej historii? Jestem po prostu ciekawy; Myślę, że nie przeprowadził tego samego eksperymentu co ty — przynajmniej w tym momencie swojej kariery.

DB

Nie. Właściwie Howard miał tytuł doktora habilitowanego, kiedy był na Uniwersytecie Wisconsin, który przeprowadzał eksperymenty bardzo podobne do tych, które przeprowadziłem ja. I to były artykuły, które publikowaliśmy jeden po drugim w Nature [ Baltimore ; Temin, Mizutani ]. Ale kiedy Howard był studentem w Caltech, pomysł, że RNA można skopiować do DNA, był niemal dosłownie heretycki i Max w to nie wierzył. Dopiero nasze badania enzymologiczne 10 lat później przekonały Maxa i cały świat, że to możliwe. Max miał ogromny podziw, jak sądzę, dla Howarda, a Howard wykonał naprawdę genialną pracę w ramach swojej pracy dyplomowej w Caltech.

NG

Po opublikowaniu tych kolejnych artykułów, mam wrażenie, że akceptacja tej rewolucyjnej koncepcji była dość szybka.

DB

To było w zasadzie natychmiastowe, a były ku temu dwa powody, jak sądzę.

Jednym z nich było to, że przeprowadziliśmy te niezależne eksperymenty, więc aby w nie wątpić, trzeba było wątpić zarówno w jego pracę, jak i w moją.

Po drugie, wygłosiliśmy pogadanki o tej pracy i opisaliśmy ją, a ludzie wrócili do swoich laboratoriów i przetestowali te pomysły, pokazując bardzo szybko, że mogą odtworzyć eksperymenty.

Słynny był Sol Spiegelman, który przez kilka lat pracował nad problemem natury tych wirusów, ale nie wpadł na pomysł, że mogą one mieć pośrednie DNA; myślę, że w piątek Howard i ja przemawialiśmy w Cold Spring Harbor. Sol był tam, wrócił do swojego laboratorium, powiedział ludziom, pracowali przez weekend, w poniedziałek przyszedł i powiedział „Odtworzyliśmy to wszystko”.

NG

Wow. To dość szybko.

DB

Hej, łatwo to zrobić, gdy masz pomysł na wykonanie odpowiedniego eksperymentu.

NG

Po prostu myślę, że jest to interesujące z punktu widzenia historii nauki, ponieważ niektórzy ludzie twierdzili, że każda rewolucja nie przyjmuje się i ludzie muszą wymrzeć, a to nie jest prawdą w tym przypadku.

DB

Nie, nie w tym przypadku.

ML

Więc ten enzym, ta odwrotna transkryptaza, ma kluczowe znaczenie dla przetrwania i cyklu życiowego retrowirusów i oczywiście byłeś aktywnie zaangażowany w wiele prac, dyskusji i kierunków naukowych dotyczących epidemii HIV. Jak myślisz, jakie będzie skuteczne immunologiczne podejście do ochrony przed zakażeniem wirusem HIV? Myślisz, że damy radę to zrobić?

DB

Nie jestem pewien, czy będziemy w stanie stworzyć szczepionkę. Jest on tak nieuchwytny, tak trudny do sprecyzowania genetycznie, że po prostu nie wiadomo, czy może istnieć szczepionka. Jeśli będzie szczepionka, to oczywiście byłoby wspaniale. Myślę, że bardziej prawdopodobne jest, że będziemy żyć z HIV, niż że się go pozbędziemy.

ML

Mamy więc teraz całą gamę funkcjonalnych przeciwciał neutralizujących. Co myślisz o przyszłości wektorowej immunoprofilaktyki w zapobieganiu HIV?

DB

Myślę, że jest to metodologia, która może się sprawdzić. Pokazaliśmy w pracy eksperymentalnej na zwierzętach, że możemy zaprojektować wektory, które mogą być umieszczone w mięśniach zwierzęcia, a następnie wyleją predefiniowane przeciwciała monoklonalne i ochronią zwierzę przed HIV lub innymi wirusami.

Mamy badania na ludziach, które została zgłoszona na spotkaniach, którę pokazują, że możemy użyć tych wektorów u ludzi, ponownie poprzez wstrzyknięcie do mięśnia, aby zaprogramować produkcję przeciwciał.

Jest to niezależne od układu odpornościowego, jak się okazuje, robi się podobnie jak szczepionkę na COVID, wprowadzając odpowiedni informacyjny RNA do komórek mięśniowych, a następnie wydzielając białko.

Myślę więc, że można by to wykorzystać jako mechanizm ochrony przed HIV i nadal próbujemy sprawdzić, czy uda nam się rozwinąć działania wokół tego pomysłu.

ML

Tak więc, optymistycznie podchodzimy do wektorowej immunoprofilaktyki w celach zapobiegania, ale nie jesteśmy pewni co do aktywnej immunizacji jako sposobu na rozwinięcie szerokiej ochrony przed HIV.

DB

Zgadza się.:

NG

Czy badasz koktajle, innymi słowy, wiele różnych przeciwciał produkowanych jednocześnie?

DB

Zakładam, że na dłuższą metę, jeśli uda nam się uruchomić metodologię, najlepszym sposobem na jej wykorzystanie byłoby wytworzenie wielu przeciwciał.

NG

Jakie ramy czasowe zamierzasz osiągnąć, jeśli chodzi o długość czasu po wstrzyknięciu, w którym podanie będzie nadal dawało znaczące stężenia przeciwciał w krążeniu?

DB

Wiemy, że u myszy możemy to robić przez całe życie myszy. Tak więc pojedyncze wstrzyknięcie 2-miesięcznej myszy chroni zwierzę przez kilka lat.

Wiemy również, że tego rodzaju wektory mogą wytwarzać białka u ludzi nawet przez ponad 10 lat – szczególnie przy użyciu wektorów wirusowych.

ML

W ostatnich latach położono duży nacisk na strategie eliminacji lub zapewnienia funkcjonalnego leczenia. Czy jesteś optymistą, że skalowalne podejście do leczenia lub eliminacji jest wykonalne?

DB

Wcale nie jestem pewien, czy istnieje realny sposób na całkowite wyeliminowanie wirusa HIV. Ma sposób ukrywania się w komórkach w utajonej formie przez lata i nie widziałem metodologii, która naprawdę by to wyczyściła.

Pracuje nad tym bardzo dużo osób. Dobrym pomysłem jest mieć nadzieję, ponieważ to trzyma ludzi przy życiu i być może istnieje szczególny sposób na pozbycie się tego ciała, ale nie widziałem jeszcze na to dowodów.

ML

Wyszkoliłeś tak wielu odnoszących sukcesy naukowców; tak wielu twoich wychowanków stało się liderami w przedsięwzięciu naukowym. Jak myślisz, jakie są krytyczne elementy bycia skutecznym mentorem naukowym?

DB

Myślę, że przede wszystkim trzeba wierzyć w swoich studentów i dać im tyle wolności, ile to możliwe, aby rozwinęli swój własny sposób uprawiania nauki, swoje własne umiejętności, swoje własne zainteresowania, swoje własne programy.

Ludzie zwykle nie dają tej swobody, szczególnie studentom, nawet doktorantom, i myślę, że to hamuje rozwój młodych ludzi. Ponieważ muszą przeprowadzić eksperyment kogoś innego, a nie swój własny. I uczysz się z własnego eksperymentu, dowiadujesz się, co działa, a co nie, dowiadujesz się, co cię interesuje, a co nie.

Trzeba być skutecznym samoukiem, a ja bardzo się starałam, aby zapewnić ludziom atmosferę, ramy, możliwość odnalezienia siebie.

I widziałem, że to się ciągle dzieje. Nie każdy potrafi wziąć taką wolność i efektywnie z niej korzystać. Ale ci, którzy potrafią, okazują się liderami następnego pokolenia.

NG

Pamiętam, że kiedy kierowałeś Whitehead, opracowałeś program, w którym szczególnie obiecujący doktoranci mogli udać się prosto do swego rodzaju chronionego środowiska w Whitehead, gdzie prowadzili własną działalność. Czy to jest poprawne?

DB

To jest poprawne. Nazywamy ich Fellows of the Whitehead Institute.

NG

I z perspektywy czasu, czy to się udało?

DB

Projekt odniósł ogromny sukces. I masz rację, że o to pytasz, bo zacząłem ten program ze względu na moje doświadczenie, że ludzie potrafili poradzić sobie z niezależnością dużo wcześniej, niż dajemy im taką możliwość, i ten program trwa do dziś.

NG

Myślę, że to dość interesujące, biorąc pod uwagę, że nie pamiętam najnowszych danych, ale kiedy ostatnio patrzyłem, średni wiek pierwszej nagrody NIH wynosił 43 lata.

DB

Zgadza się. To niedorzeczne.

ML

Czy wszyscy doktoranci powinni iść do szkoły doktorskiej, jeśli poważnie myślą o karierze naukowej?

DB

Nie muszą. Jest wielu doktorów medycyny, którzy nigdy nie zrobili doktoratu, ale po prostu rozpoczęli badania. Mój bardzo dobry przyjaciel Irv Weissman jest jednym z nich. Kolejnym był Artur Kornberg.

ML

Czy jest to praktyczne w dzisiejszych czasach?

DB

System nagród i hierarchia profesury bardzo to utrudnia. Ponieważ patrzymy na referencje, a ludzie, którzy mają doktorat, mają po prostu o wiele więcej referencji, więc jest to naprawdę trudne i nie widzę obecnie młodych ludzi, którzy mają tylko doktorat, zajmujących się badaniami. Po prostu trudniej jest im dostać się do laboratoriów, aby uzyskać możliwosci. Wielu doktorów medycyny, którzy odnieśli największe sukcesy, przeszło przez NIH, przeszło przez (Associates Training Programs), a oni już nie istnieją.

ML

Byłeś krytycznie zaangażowany we wczesne dyskusje na temat zagrożeń związanych z pracą z rekombinowanym DNA, a teraz toczy się wiele dyskusji i zastrzeżeń co do badań nad wzmocnieniem funkcji w odniesieniu do patogenów. Jak podejść do tych kwestii w sposób naukowy i bezpieczny?

DB

Myślę, że musimy być bardzo szczerzy wobec siebie w kwestii tego, co może nieść ze sobą niebezpieczeństwo.

Musimy kontrolować nasz instynkt, który polega na robieniu wszystkiego, co w naszej mocy, aby generować postęp i zrozumienie życia. I są pewne rzeczy, które być może będziemy musieli powstrzymać, ponieważ stwarzają niebezpieczeństwo i tego właśnie uczymy się z pandemii COVID – niebezpieczeństwa w świecie przyrody. I tak, musimy być ostrożni.

Jednocześnie nie chcemy wstrzymywać postępu, więc istnieje równowaga; musisz być ostrożny.

NG

Czy masz zdecydowane opinie na temat powstania tych bioarchiwów, archiwów medycznych preprintów i czy to dobrze, czy źle dla publikacji naukowych? Nie są to jeszcze recenzowane manuskrypty.

DB

Kiedy byłem młodym naukowcem, mieliśmy je. Był program. Wydaje mi się, że musiało to być sponsorowane przez NIH, a ludzie w naturalny sposób przekazywali swoje preprinty temu programowi. W miarę jak stawał się coraz większy, stał się bardzo drogi i ostatecznie został zatrzymany. Ale pomyślałem, że to wspaniały program, ponieważ można było spojrzeć na naukę w najwcześniejszym możliwym momencie jej publikacji; kiedy zostanie przesłany po raz pierwszy. I to po prostu przyspieszyło postęp, naoliwiło eksperymenty innych ludzi i pozwoliło im skorzystać z najnowszych informacji.

Myślę, że to wspaniałe.

Przeszkadza innym problemom. Często zawiera informacje, które okazują się błędne. Przechowuje informacje w formie, która może nie być rygorystyczna. I tak, trzeba być ostrożnym. Ale myślę, że to dobrze.

ML

W epoce, w której finansowanie NIH jest coraz bardziej ograniczone, coraz trudniejsze, coraz trudniej jest odróżnić silne aplikacje, które są przeglądane przez sekcję badawczą. A więc, w tym bardzo trudnym czasie, jak możemy zrównoważyć rolę ukierunkowanego finansowania w odpowiedzi na zawiadomienia NIH z oryginalnymi badaniami zainicjowanymi przez badaczy, które nie odpowiadają na przykład RFA.

DB

Wiesz, bardzo wierzę w twórczą siłę młodych badaczy.

Myślę, że finansowanie musi być w dużej mierze kierowane do ludzi i pomysłów, które są generowane przez badaczy. Niekoniecznie muszą być młodzi.

ML

Mogą mieć 43 lata.

DB

Mogą mieć 43 lata. Mogą mieć 55 lat. Mogą mieć nawet 80 lat. Ale ludzie, którzy prowadzą programy w NIH, niekoniecznie mają najlepsze pomysły. Tak więc ich programy mogą być dobre i mogą, szczególnie jeśli są zaprojektowane wokół przejścia informacji z podstawowego laboratorium do praktycznego wykorzystania, mogą być bardzo cenne. Ale musisz to zrównoważyć z kontynuowaniem podstawowych badań.

ML

Więc gdybyś nie od razu zainteresował się karierą naukową, co byś zrobił?

DB

Wiesz, nie wiem, co bym zrobił. Nie ma niczego, w czym kiedykolwiek czułem, że jestem szczególnie dobry poza biologią eksperymentalną, więc nie ma nic, co by mnie pociągało do spróbowania. Lubię pisać. Naprawdę lubię pisać, ale nie czuję, że mam kreatywność, szczególnie pisarza beletrystyki.

ML

Cóż, cieszymy się, że zostałeś przy literaturze faktu. Mam do ciebie ostatnie pytanie. Moje ostatnie pytanie brzmi: Czy nadal grasz na tubie?

DB

Nie, nie.

ML

Czy powinniśmy się cieszyć, że nie jesteś muzykiem, czy powinniśmy być smutni?

DB

Nigdy nie byłem wspaniały. Grałem na tubie do pierwszego roku studiów. A potem na studiach, byłem w szkolnej orkiestrze, a oni zrobili utwór Strawińskiego, a ja nigdy nie mogłem wejść na niecodzienny rytm. I zdałem sobie sprawę, że nie ma dla mnie nadziei jako muzyka.

ML

Cóż, to świetny sposób na zakończenie tej dyskusji. Doktorze Baltimore, bardzo dziękuję za bycie z nami. To było po prostu fantastyczne.

KONFLIKT INTERESÓW

Wywiad przeprowadzili za pośrednictwem Zoom Michael M. Lederman i Neil S. Greenspan. Michael M. Lederman i Neil S. Greenspan są profesorami na Case Western Reserve University. Dr Lederman jest także redaktorem naczelnym Pathogens and Immunity . Neil S. Greenspan jest starszym redaktorem magazynu Pathogens and Immunity .

DANE UZUPEŁNIAJĄCE

Materiały uzupełniające są dostępne na stronie Pathogens and Immunity . Autorzy mogą dostarczyć dodatkowe dane dla korzyści czytelnika. Dane uzupełniające nie są kopiowane i stanowią wyłączną odpowiedzialność autorów. Pytania lub uwagi dotyczące materiałów uzupełniających należy kierować do odpowiedniego autora.

PODZIĘKOWANIE