Teoria ewolucji i leczenie depresji: wszystko kręci się wokół kałamarnic i okonia morskiego / Steven D. Hollon, Paul W. Andrews, Daisy R. Singla, Marta M. Maslej, Benoit H. Mulsant

1. Wprowadzenie​

Depresja jest najpowszechniejszym zaburzeniem psychicznym i drugą najczęstszą przyczyną obciążenia chorobami na świecie ( Ferrari i in., 2013 ). Leki przeciwdepresyjne (ADM) są najczęściej stosowaną interwencją w leczeniu depresji ( Jorm, Patten, Brugha i Mojtabai, 2017 ) i trzecią najczęściej przepisywaną klasą leków w Stanach Zjednoczonych ( Pratt, Brody i Gu, 2017 ). ADM-y przyjmuje 12% populacji USA w wieku 18–85 lat, przy czym 85% pacjentów przyjmuje je przez ponad dwa lata, a 25% przez ponad dziesięć lat ( Moore i Mattison, 2017 ). Jednak działają one tylko tak długo, jak są przyjmowane, a wytyczne zalecają utrzymywanie pacjentów z przewlekłą depresją lub historią nawrotów na ADM-ach przez czas nieokreślony ( American Psychiatric Association, 2010 ). Wyrażono obawy co do ich długoterminowego bezpieczeństwa ( Malm i in., 2016; Maslej i in., 2017 ) i istnieją powody, by sądzić, że mają one działanie jatrogenne, przedłużające czas trwania podstawowego epizodu i narażające pacjentów na zwiększone ryzyko nawrotu po ich odstawieniu ( Andrews, Kornstein, Halberstadt, Gardner i Neale, 2011 ).

Terapia poznawczo-behawioralna (CBT) może być tak samo skuteczna jak ADMs, jeśli jest odpowiednio wdrożona ( DeRubeis i in., 2005; Dimidjian i in., 2006 ) i wydaje się mieć długotrwały, trwały efekt, którego nie stwierdzono w przypadku leków ( Cuijpers i in., 2013; Dobson i in., 2008; Hollon i in., 2005 ). Jednak większość dowodów na ten trwały efekt pochodzi z porównań z wcześniejszymi ADM po zakończeniu leczenia i nadal nie jest jasne, czy CBT jest rzeczywiście profilaktyczna, czy też ADMs jatrogenne. Opisujemy logikę stojącą za każdą możliwością i proponujemy badanie, które mogłoby ustalić, która z nich jest prawdziwa.

2. Depresja jako ewolucyjna adaptacja

Można argumentować, że depresja, podobnie jak lęk czy ból, jest ewolucyjną adaptacją, która służyła funkcjonalnemu celowi w naszej przodkowej przeszłości ( Wakefield, 1992 ). Depresja jest bardzo rozpowszechniona, dotykając do 16% populacji w retrospektywnych badaniach epidemiologicznych ( Kessler i in., 2003 ). Badania kohortowe śledzone prospektywnie od urodzenia sugerują, że rzeczywista częstość występowania może być jeszcze trzykrotnie wyższa u większości niewykrytych osób, u których nie dochodzi do nawrotów ( Monroe, Anderson i Harkness, 2019 ). Depresja ma największą częstość występowania w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, okresie życia w naszej przodkowej przeszłości, kiedy ludzie zaczęli mieć dzieci ( Hankin i in., 2015 ). To niezwykły przebieg czasowy dla „choroby”; większość z nas zabija w pierwszym roku życia lub w wieku podeszłym. Już samo to sugerowałoby biologowi ewolucyjnemu, że depresja jest ewolucyjną adaptacją, a nie „chorobą”, ponieważ mózg nie jest „zepsuty” ani nawet „zaburzony”. Awarie układów biologicznych lub stany, które upośledzają funkcjonowanie adaptacyjne, powinny być niezwykle rzadkie w latach rozrodczych.

Jeśli depresja jest ewolucyjną adaptacją, to nasuwają się dwa pytania: 1) do jakiej funkcji ewoluowała? Lęk chroni cię przed krzywdą, podczas gdy ból pomaga ci uniknąć dodatkowych uszkodzeń tkanek , ale co robi depresja, aby zwiększyć sprawność reprodukcyjną? I 2) czy istnieją niezamierzone konsekwencje leczenia objawowego, takiego jak ADM? Podstawową zasadą medycyny ewolucyjnej jest to, że każde zakłócenie ewolucyjnej adaptacji obniży jakość funkcjonowania biologicznego ( Nesse & Williams, 1994 ). Czy stosowanie ADM może mieć niepożądane konsekwencje ( Andrews, Thomson, Amstadter i Neale, 2012 )?

Zaproponowano kilka różnych teorii ewolucyjnych, aby wyjaśnić depresję ( Nesse, 2000 ). Teorie obejmują ułatwianie przywiązania ( Bowlby, 1980 ), zachowanie-wycofanie w niesprzyjających okolicznościach ( Engel & Schmale, 1972 ), wycofanie się z nieosiągalnych celów ( Klinger, 1975 ), uzyskanie wsparcia od partnerów ( Hagen, 1999 ), odpieranie ataków po utracie statusu ( Price, Sloman, Gardner, Gilbert i Rohde, 1994 ), zmniejszanie ryzyka wykluczenia społecznego ( Allen & Badcock, 2003 ) i zmniejszanie pozytywnego afektu w odpowiedzi na zagrożenie społeczne ( Gilbert, 2006 ). Każda z nich może być istotna, ale wszystkie prawdopodobnie są produktami ewolucyjnych adaptacji.

Z powodów opisanych poniżej, jesteśmy szczególnie zainteresowani pojęciem, że depresja rozwinęła się w naszej przodkowej przeszłości, aby ułatwić analityczne rozmyślanie ( Andrews & Thomson, 2009 ). W kontekście depresji, rozmyślanie odnosi się do nawracającego i uporczywego myślenia o epizodzie depresyjnym i jego okolicznościach ( Smith & Alloy, 2009 ). Chociaż rozmyślanie jest zazwyczaj uważane za nieproduktywny objaw depresji, który zakłóca rozwiązywanie problemów, a nawet może pogorszyć przebieg epizodu ( Nolen-Hoeksema, 2012 ), hipoteza analitycznego rozmyślania zakłada, że ​​w rzeczywistości ułatwia ono przemyślenie wszelkich problemów, które pierwotnie doprowadziły do ​​epizodu depresyjnego ( Andrews & Thomson, 2009 ).

Zatem zgodnie z tą hipotezą złożone problemy społeczne generują cierpienie, co motywuje proces analizy przyczynowej. Proces ten rozpoczyna się od starannej analizy przyczyn problemu (problemów), które doprowadziły do ​​cierpienia i generowania rozwiązań w celu jego rozwiązania lub uniknięcia przyszłych przypadków. Ponieważ analiza ta pomaga skupić wysiłki rozwiązywania problemów na zajmowaniu się podstawowymi przyczynami problemów, analiza przyczynowa zwiększa (ale nie gwarantuje) prawdopodobieństwo znalezienia rozwiązania, które z kolei ma konsekwencje w postaci zmniejszenia cierpienia. Niedawne badanie przekrojowe oceniło te dwa aspekty analitycznego rozmyślania, analizę przyczynową i analizę rozwiązywania problemów, w próbach klinicznych i nieklinicznych. Jego wyniki były zgodne z tym modelem: objawy depresyjne przewidywały analizę przyczynową, która przewidywała analizę rozwiązywania problemów ( Bartoskova i in., 2018 ), a badanie podłużne wykazało, że rozwiązywanie problemów przewidywało późniejsze zmniejszenie depresji ( Sevcikova i in., 2020 ). Używając terminologii inżynieryjnej, ten „zamknięty system” może stanowić wyjaśnienie, w jaki sposób w czasach przodków dochodziło do spontanicznej remisji.

Depresja jest zazwyczaj wywoływana przez negatywne lub stresujące doświadczenia, które mogą obejmować konflikty interpersonalne lub odwrócenia w domenach związanych z osiągnięciami ( Keller, Neale i Kendler, 2007 ; Kendler i in., 1995 ; Lewinsohn, Hoberman i Rosenbaum, 1988 ; Zisook i Shuchter, 1991 ). Wykluczenie społeczne byłoby zabójcze w naszej przodkowej przeszłości, ponieważ odizolowana jednostka zostałaby wybrana przez drapieżniki lub wygłodzona. Stresory w domenie afiliacyjnej lub osiągnięć mogą nadal zagrażać ważnym zasobom, statusowi lub przetrwaniu. Są to również złożone sytuacje bez jasnych rozwiązań i obejmują konkurujące ze sobą cele. Zajęcie się tymi sytuacjami może wymagać przedłużonego, nieprzerwanego myślenia o ich różnych składnikach, aby określić, dlaczego się dzieją i ostatecznie dojść do najlepszego sposobu działania. Albo jeśli są nieodwracalne, analizy przyczynowe i rozwiązywania problemów mogą pomóc zapobiec ponownemu wystąpieniu podobnych sytuacji w przyszłości ( Andrews & Thomson, 2009 ). W tym miejscu wkracza analityczne rozmyślanie.

To, co odróżnia hipotezę analitycznego ruminowania od konwencjonalnych klinicznych perspektyw ruminowania, to jej komponent analityczny. Argument ten opiera się na powszechnie uznawanym rozróżnieniu między dwoma głównymi stylami przetwarzania informacji ( Evans i Stanovich, 2013 ). Przetwarzanie „Typu 1” ma tendencję do bycia szybkim, asocjacyjnym i automatycznym, podczas gdy przetwarzanie „Typu 2” jest wolniejsze, wymagające wysiłku i oparte na regułach. Stawia również większe wymagania pamięci roboczej. Typ 1 jest zwykle domyślnym stylem, ponieważ jest szybki, prosty i heurystyczny, podczas gdy przetwarzanie Typu 2 jest wolniejsze, wymagające uwagi i analityczne. Typ 2 jest bardziej prawdopodobny do wiązania się z kompromisami, ponieważ jeśli ograniczony czas i uwaga są poświęcone jednej sprawie, jest mniej dostępnego czasu i uwagi na poświęcenie innym sprawom. W różnych eksperymentach wykazano, że smutek promuje przetwarzanie Typu 2 ( Forgas, 2013 ). Analiza przyczyn złożonych problemów społecznych może wymagać długotrwałego przetwarzania typu 2, co może wyjaśniać, dlaczego rozmyślanie jest tak uporczywe, odporne na rozproszenie uwagi i często towarzyszy mu smutek, będący emocjonalnym składnikiem depresji.

Depresja często współwystępuje z lękiem i strachem, ale różne afekty wymagają różnych rodzajów myślenia, aby rozwiązać różne rodzaje wyzwań. Podczas gdy depresja jest często wywoływana przez złożone problemy społeczne, które już wystąpiły (lub nadal występują), lęk reprezentuje podwyższony stan czujności w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, a strach reprezentuje skoordynowaną reakcję całego ciała na bezpośrednie ryzyko. W tym drugim przypadku premia dotyczy gotowości do działania (lęk) lub samego działania (strach), a dominuje myślenie typu 1 ( Baron, Inman, Kao i Logan, 1992 ). Lepiej zareagować na „fałszywy alarm” niż nie zrobić tego i stać się czyimś lunchem. Różne afekty koordynują różne reakcje całego ciała w odpowiedzi na różne rodzaje wyzwań, ale wszystkie koordynują reakcję całego ciała, która odpowiada wymaganiom konkretnego wyzwania ( Andrews, Maslej, Thomson i Hollon, 2020 ).

Istnieją znaczące dowody na to, że neurobiologia leżąca u podstaw depresji jest zaprojektowana tak, aby przydzielać mózgowi dodatkową energię. Jak przedstawiono na rys. 1 , jądro szwu jest strukturą w śródmózgowiu, która zawiera ciała komórkowe wszystkich neuronów, które wykorzystują serotoninę jako neuroprzekaźnik . Projektuje ona do różnych obszarów mózgu, które są zaangażowane w analityczne rozmyślanie. Tak więc, wzmożona transmisja serotoniny do ciała migdałowatego, hipokampa i bocznej kory przedczołowej zwiększa prawdopodobieństwo, że dana osoba skieruje uwagę na źródło cierpienia w sposób, który zajmuje ograniczoną pamięć roboczą i jest odporny na rozproszenie (szczegółowy przegląd tych dowodów można znaleźć w Andrews, Bharwani, Lee, Fox i Thomson, 2015 ). To przepis na rozmyślanie. Ten proces również odprowadza energię od hedonistycznych dążeń (jądro półleżące) i konkurencyjnych wymagań energetycznych (podwzgórze). Serotonina jest ewolucyjnie starożytnym neuroprzekaźnikiem , a dowody z literatury na temat zwierząt sugerują, że jest ona w dużej mierze odpowiedzialna za alokację energii w odpowiedzi na różne zagrożenia ( Andrews i in., 2015 ). W obliczu infekcji energia jest kierowana do układu odpornościowego, a w obliczu głodu energia jest kierowana do utrzymania ważnych organów. W melancholii występuje ogólne poczucie złego samopoczucia (dysforia), a dążenia apetytywne są wyłączane (anhedonia), ale występuje wzrost rozmyślania. Musi być jakiś powód, aby tak się stało.

Rys. 1. Główne obszary projekcji dla podwyższonej transmisji serotoniny w modelach melancholii u gryzoni i hipotetyczne efekty na objawy: Zwiększona transmisja serotoniny koordynuje wiele procesów, które promują ciągłe przetwarzanie problemu, który wywołał epizod: (1) Transmisja do ciała migdałowatego kieruje uwagę na problem, który wywołał epizod. (2) Transmisja do hipokampa promuje zmiany w plastyczności synaptycznej zaangażowanej w przydzielanie pamięci roboczej do problemu wyzwalającego i zmniejsza sygnalizację BDNF . (3) Transmisja do bocznej kory przedczołowej bierze udział w przetwarzaniu problemu i promowaniu odporności na bodźce rozpraszające. (4) Transmisja do jądra półleżącego powoduje anhedonię , która zmniejsza zainteresowanie zwracaniem uwagi na bodźce alternatywne. (5) Transmisja do podwzgórza zmniejsza regulację innych energetycznie kosztownych procesów (wzrost, reprodukcja), które mogłyby odciągać ograniczone zasoby od przetwarzania problemu, co prawdopodobnie przyczynia się do objawów psychomotorycznych (np. zmniejszone jedzenie i aktywność seksualna, wycofanie społeczne, letarg).

Przedruk za zgodą z „Czy serotonina jest środkiem pobudzającym czy hamującym? Ewolucja układu serotoninergicznego i jego rola w depresji i reakcji na leki przeciwdepresyjne” autorstwa PW Andrews, A. Bharwaniego, KR Lee, M. Foxa i JA Thomsona Jr., 2015 , Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 51, s. 167.

3. Czasowość w depresji

W tym modelu, określanym w środowisku jako „model depresji 5 R”, u ludzi objawy nasilają się, aż przekroczą pewien próg diagnostyczny i mówi się, że są w epizodzie. W dowolnym momencie rozpoczęcia ADM (przedstawionego jako „Rx” na dole rysunku), większość ludzi zacznie czuć się lepiej w ciągu kilku tygodni (jak przedstawiono linią ciągłą). Częściowa redukcja objawów jest określana jako odpowiedź , podczas gdy ciągła poprawa, aż do momentu, gdy ktoś nie będzie już objawowy, jest określana jako remisja . Remisja jest uważana za właściwy cel leczenia, a większość psychiatrów będzie „dawkować do remisji”, szybko zwiększając dawkę do maksymalnie tolerowanego poziomu i łącząc, zwiększając lub zmieniając ADM, aż do osiągnięcia remisji ( Rush, Trivedi i in., 2006 ).

Linia przerywana na rysunku wskazuje naturalny przebieg nieleczonego epizodu (nazywanego dalej „podstawowym epizodem”). Większość osób ustąpi samoistnie, nawet jeśli nie zostaną poddane leczeniu, ale objawy pozostaną u nich dłużej niż w przypadku przepisania leków ( Whiteford i in., 2013 ). Biorąc pod uwagę, że większość epizodów ustąpi samoistnie, można zadać sobie pytanie, po co w ogóle leczyć. Odpowiedź brzmi, że depresja to przykre doświadczenie, którego ustąpienie zwykle trwa od 6 do 9 miesięcy, podczas gdy leczenie może przynieść ulgę objawową w ciągu kilku tygodni. Wiele ran może się zagoić samoistnie, ale większość lekarzy przyspieszy ten proces za pomocą szwów.

Jeśli ADM-y zostaną przerwane w oczekiwanym czasie trwania podstawowego epizodu (obszar ryzyka pomiędzy liniami przerywanymi i ciągłymi), uważa się, że u pacjentów istnieje większe prawdopodobieństwo powrotu objawów (prawdopodobnie powrotu do leczonego epizodu), określanego jako nawrót , niż gdyby ADM-y były kontynuowane do czasu zakończenia epizodu, w którym to momencie pacjent jest uważany za powracającego do zdrowia . Każda osoba, która kiedykolwiek była w depresji, jest bardziej narażona na wystąpienie nowego epizodu niż osoba, która nigdy nie była w depresji; nazywa się to nawrotem. Wytyczne praktyki klinicznej zalecają kontynuowanie ADM-ów do roku po punkcie remisji w celu zapobiegania nawrotom (powrotowi leczonego epizodu) i utrzymywanie ich bezterminowo u pacjentów przewlekłych lub nawracających w celu ochrony przed nawrotem (początkiem nowych epizodów) ( American Psychiatric Association, 2010 ).

Co oznacza „bycie w epizodzie”? Chociaż nie zawsze jest to wyraźne, model ten wprowadza interesujące rozróżnienie koncepcyjne, które nie istniało przed pojawieniem się ADM. Zgodnie z DSM, można powiedzieć, że dana osoba jest „w epizodzie”, gdy wykazuje wystarczającą liczbę objawów, aby spełnić kryteria poważnej depresji, a nie jest już „w epizodzie”, gdy już ich nie wykazuje. Jednak logika modelu 5R oznacza, że ​​pacjenci pozostają w grupie podwyższonego ryzyka powrotu objawów (nawrotu) przez dłuższy okres czasu po tym, jak są w „remisji” i nie mają już wyraźnych objawów. Grupa MacArthura ujęła to w następujący sposób: „W rozróżnieniu między nawrotem a nawrotem… kryje się hipoteza, że ​​nawrót oznacza powrót objawów wciąż trwającego, ale objawowo stłumionego epizodu, podczas gdy nawrót oznacza zupełnie nowy epizod…” ( Frank i in., 1991 , s. 853). Oznacza to, że podstawowy epizod trwa nadal, nawet gdy pacjent nie ma już wyraźnych objawów.

Pojęcie, że pacjent może nadal być „w epizodzie” pomimo braku objawów, jest powodem, dla którego pacjenci są utrzymywani na lekach przez dłuższy okres czasu (np. do roku) po remisji. Uważamy, że oznacza to, że psychiatria zaczęła rozróżniać między „widocznym epizodem” (wystarczającą liczbą obserwowalnych objawów, aby uzasadnić diagnozę DSM) a „podstawowym epizodem” (w którym procesy neuronalne nadal działają i mogłyby spowodować ponowne pojawienie się objawów, gdyby nie zostały stłumione przez ADM).

Raport ACNP Task Force jest bardziej jednoznaczny: „W związku z tym rozróżnienie między remisją a wyzdrowieniem zależy od odstępu czasu po zmniejszeniu objawów, który odzwierciedla rozwiązanie podstawowej neurobiologii MDE [dużego epizodu depresyjnego]… Wniosek jest taki, że prawdopodobieństwo powrotu do stanu objawowego jest znacznie wyższe u pacjentów, którzy osiągnęli jedynie krótki okres remisji w porównaniu z tymi, którzy osiągnęli wyzdrowienie” ( Rush, Kraemer i in., 2006 , s. 1843). Task Force zauważa, że ​​rozróżnienie między remisją a wyzdrowieniem może nie być ważne, jeśli ryzyko nie zmniejsza się z czasem, ale dalej stwierdza: „Teoretycznie wyzdrowienie oznacza, że ​​procesy chorobowe, które są bezpośrednio zaangażowane w ekspresję zespołu, zostają zatrzymane… tak, że ekspresja zespołu nie jest już obecna. Z drugiej strony, podstawowa podatność na kolejne epizody zespołu może pozostać… wyzdrowienie nie jest wyzdrowieniem z choroby, ale z ostatniego MDE… ” ( Rush, Kraemer i in., 2006 , s. 1847).

Przed pojawieniem się ADM nie było potrzeby rozróżniania między „manifestacyjnym” a „podstawowym” epizodem (lub remisją a wyzdrowieniem), ponieważ były one jednym i tym samym. Bez względu na pierwotną przyczynę, jeśli neurobiologia, która utrzymywała epizod, nadal przebiegała, to byłeś objawowy, ponieważ objawów nie można było stłumić. Natomiast ADM mogą tłumić ekspresję „manifestacyjnego epizodu”, nie pozwalając „podstawowemu epizodowi” przebiegać; to znaczy, bez rozwiązywania podstawowej neurobiologii, która w przeciwnym razie doprowadziłaby do ekspresji objawów. Zatem ADM, ze swej natury, mogą być paliatywne (tj. tłumiące objawy), ale nie lecznicze (tj. nie rozwiązujące podstawowych procesów, które napędzają epizod).

4. Czy leki przeciwdepresyjne są jatrogenne ?

Zgodnie z modelem 5R przedstawionym na rys. 2 , ADM mogą być w najlepszym przypadku paliatywne: tłumią objawy tylko tak długo, jak są przyjmowane, ale nie robią nic, aby skrócić przebieg podstawowego (biologicznego) epizodu. Możliwe jest również, że są jatrogenne: mogą pogorszyć podstawowy epizod, zakłócając normalne mechanizmy homeostatyczne, które w przeciwnym razie spowodowałyby spontaniczne ustąpienie podstawowego epizodu. Konwencjonalna hipoteza monoaminowa zakłada, że ​​ADM działają poprzez korygowanie „niedoborów” amin biogennych, blokując wychwyt zwrotny neuroprzekaźnika do neuronu presynaptycznego, jak ma to miejsce w przypadku selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i starszych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA), lub poprzez hamowanie degradacji enzymatycznej, jak ma to miejsce w przypadku jeszcze starszych inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) ( Belmaker & Agam, 2008 ). Krótkoterminowym skutkiem przyjmowania któregokolwiek z tych leków jest zwiększenie ilości pozakomórkowego neuroprzekaźnika w synapsie. Uważa się, że jest to proksymalny mechanizm, który uruchamia procesy przyczynowe w mózgu, co z kolei prowadzi do złagodzenia objawów ( Duman, Heninger i Nestler, 1997 ).

Problem z tym wyjaśnieniem polega na tym, że nie ma funkcjonalnego deficytu serotoniny w mózgach osób, które są w depresji i z pewnością nie ma deficytu w ich synapsach ( Andrews i in., 2015 ). Zgodnie z najbardziej bezpośrednimi dostępnymi dowodami, może nawet występować nadmiar serotoniny. Aby ocenić poziom serotoniny w mózgach pacjentów z ciężką depresją przed i po leczeniu SSRI, Barton i in. (2008) wprowadzili cewnik do żyły szyjnej wewnętrznej , dużego naczynia w szyi, które transportuje krew z powrotem z mózgu do serca, aby pobrać próbkę krwi płynącej bezpośrednio z mózgu. Odkryli, że 5-HIAA (główny metabolit serotoniny wewnątrzmózgowej) jest podwyższony u pacjentów nieleczonych, ale nie różnił się od kontroli u pacjentów po leczeniu SSRI. Wskazuje to na nadmiar (a nie niedobór) serotoniny u pacjentów z depresją i spadek (a nie wzrost) serotoniny podczas leczenia SSRI. Te pozornie paradoksalne wyniki są zgodne z wynikami co najmniej pięciu innych badań, które wykazały poprawę objawów depresji związaną ze zmniejszeniem stężenia 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) u pacjentów z ciężką depresją leczonych różnymi SSRI ( Barton i in., 2008 ).

Rozwiązanie tego paradoksu wynika z obserwacji tego, co dzieje się u zwierząt lub ludzi, gdy podaje się im SSRI. Początkowo pozakomórkowa serotonina wzrasta do poziomów czterokrotnie wyższych niż występujące w naturze, zanim zaczną działać wewnętrzne mechanizmy homeostatyczne i wyłączą układ; synteza w neuronie presynaptycznym jest hamowana, a wrażliwość receptorów postsynaptycznych jest zmniejszona ( Andrews i in., 2015 ; Hyman i Nestler, 1996 ). W efekcie przyjmowanie SSRI powoduje tak wysoki poziom pozakomórkowej serotoniny, że uruchamia mechanizmy homeostatyczne, które wypychają układ w dół. Jest to analogiczne do trzymania zapałki przy termostacie, aby zmniejszyć temperaturę pieca i jest antytezą powszechnie panującego przekonania na temat tego, jak dokładnie ADM-y mają działać.

Proces ten tłumi objawy u większości pacjentów, chociaż niektórzy mogą wykazywać nagłą i szybką utratę reakcji zwaną tachyfilaksją ( Targum, 2014 ), a u innych może rozwinąć się postępująca oporność na działanie ADM, tak że jest mniej prawdopodobne, że zareagują w kolejnych próbach ( Leykin i in., 2007 ). Najbardziej istotne dla naszej obecnej dyskusji jest coś, co nazywa się „tolerancją opozycyjną”, która może dotyczyć wszystkich ( Andrews i in., 2011 ). W przypadku tolerancji opozycyjnej objawy depresyjne są utrzymywane pod kontrolą tak długo, jak pacjenci nadal przyjmują ADM, które nadal napędzają kontrregulacyjne mechanizmy homeostatyczne. Jednak aberracyjna neurobiologia leżąca u podstaw epizodu jest gotowa do powrotu jak sprężyna śrubowa, gdy tylko ADM zostaną przerwane.

Tolerancja opozycyjna przewiduje, że im bardziej ADM zaburza podstawowe układy neuroprzekaźników , tym większe prawdopodobieństwo nawrotu po jego odstawieniu. Dokładnie to stwierdzono w badaniach nad odstawieniem leku u ludzi ( Andrews i in., 2011 ). Jak pokazano na ryc. 3 , pacjenci z depresją, u których objawy ustępują po placebo (brak natychmiastowego efektu biologicznego), są mniej narażeni na nawrót po odstawieniu leku niż ci, u których objawy ustępują po SSRI (wpływającym tylko na serotoninę), a następnie inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI wpływających zarówno na serotoninę, jak i noradrenalinę) oraz TCA (wpływających na noradrenalinę , serotoninę i acetylocholinę), a na końcu MAOI (wpływających na serotoninę, noradrenalinę i dopaminę). Zasadniczo im większe zaburzenie spowodowane przez konkretną klasę ADM, tym większe ryzyko nawrotu po odstawieniu leku.

Ryc. 3. Ryzyko nawrotu po odstawieniu leku według klasy leków: Im bardziej klasa leków zaburza podstawowe układy neuroprzekaźników, tym większe ryzyko nawrotu po odstawieniu. Pacjenci leczeni do remisji placebo w tabletkach (PBO), które nie wpływa na żadną z amin biogennych, mają tylko około jedną szansę na pięć nawrotu po zakończeniu leczenia, podczas gdy ryzyko to wzrasta ponad dwukrotnie w przypadku pacjentów leczonych do remisji selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), które zaburzają tylko serotoninę, i wzrasta jeszcze bardziej w przypadku inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA), które również zaburzają noradrenalinę. (Mimo że fluoksetyna (FLU) jest zwykle uważana za SSRI, w większych dawkach zaburza również wydzielanie noradrenaliny ). Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) zaburzają wydzielanie dopaminy, a także dwóch pozostałych amin biogennych (serotoniny i noradrenaliny) i mają najwyższy wskaźnik nawrotów spośród wszystkich leków przeciwdepresyjnych.

Przedruk za zgodą z „Blue Again: Perturbional Effects of Antidepressants suggests Monoaminergic Homeostasis in Major Depression” autorstwa PW Andrews, SG Kornstein, LJ Halberstadt, CO Gardner i MC Neale, 2011 , Frontiers in Psychology, 2, 159.

Pytanie brzmi, czy koniec podstawowego epizodu (czyli wyzdrowienie) jest opóźniony, dopóki pacjent przyjmuje leki. Dokładnie to można by przewidzieć, gdyby ADM-y blokowały mechanizmy homeostatyczne, które w przeciwnym razie doprowadziłyby do spontanicznej remisji. Nie ma powodu, aby zakładać, że wpływ ADM-ów na te mechanizmy osłabnie, dopóki ADM-y są przyjmowane. W istocie, te same mechanizmy, które tłumią objawy, mogą zapobiegać remisji i pozostawiać pacjentów w podwyższonym ryzyku nawrotu długo po tym, jak podstawowy epizod dobiegłby końca: ulga spowodowana przez ADM-y może reprezentować „fałszywą” remisję tylko z nazwy, w której wyraźne objawy są tłumione, ale podstawowy epizod trwa nieprzerwanie. Jeśli ta logika jest prawidłowa, ADM-y mogą zapobiegać naturalnemu postępowi w kierunku wyzdrowienia i utrzymywać pacjentów w podwyższonym ryzyku nawrotu, kiedykolwiek zostaną przerwane.

Ostatnie teoretyczne reformulacje dotyczące tego, jak ADMs faktycznie działają, skupiają się na zmianach w przetwarzaniu społeczno-emocjonalnym (szybkie), a także na roli plastyczności neuronalnej w dół w neuronie postsynaptycznym (wolniejsze), ale wszystkie zaczynają się w synapsie i wszystkie obejmują „przejęcie” mechanizmów homeostatycznych, które regulują neuroprzekaźniki monoaminowe ( Harmer, Duman i Cowen, 2017 ). Tak więc wszystkie są podatne na obawy, że przedłużają one czas trwania podstawowego epizodu.

W przełomowym badaniu RCT Kupfer i in. (1992) wykazali, że u pacjentów z depresją, którzy wyzdrowieli i byli leczeni imipraminą , TCA, przez trzy lata, ryzyko nawrotu po przejściu na placebo było tak wysokie, jak u osób, które przyjmowały ADM przez cztery miesiące przed przejściem na placebo. Autorzy doszli do wniosku, że „aktywne leczenie imipraminą jest skutecznym sposobem zapobiegania nawrotom po 3 latach i że pacjenci… zasługują na ciągłą profilaktykę przez co najmniej 5 lat”. To i inne podobne badania RCT wykazujące niemal powszechnie wysoki wskaźnik nawrotów lub nawrotów po zaprzestaniu stosowania ADM doprowadziły do ​​klinicznego powiedzenia „w przypadku depresji to, co cię wyleczy, utrzymuje cię w zdrowiu”. Dożywotnie leczenie ADM u pacjentów z nawracającą depresją stało się powszechną praktyką. Zespół zadaniowy ACNP jasno stwierdził, że pogląd, iż ryzyko ponownego wystąpienia objawów jest niższe u pacjentów, którzy wyzdrowieli (utrzymywanych na ADM przez oczekiwany czas trwania podstawowego epizodu) w porównaniu z tymi, u których niedawno nastąpiła remisja (nadal w oczekiwanym czasie trwania podstawowego epizodu), opiera się na jeszcze niepotwierdzonym założeniu, a niekoniecznie na empirycznym fakcie ( Rush, Kraemer i in., 2006 ). Uważamy, że wyniki te wskazują, że ADM podtrzymują podstawowy epizod, zakłócając procesy neurobiologiczne zaangażowane w spontaniczną remisję: podczas gdy ADM mogą być korzystne w krótkim okresie poprzez tłumienie objawów, mogą być jatrogenne w dłuższej perspektywie poprzez podtrzymywanie podstawowego epizodu przy życiu i gotowości do powrotu.

Nie wiemy jeszcze, czy ADMs wydłużają czas trwania podstawowego epizodu, ale wiemy, jak można to sprawdzić. To jest coś, do czego wrócimy pod koniec artykułu, ale najpierw chcemy omówić CBT, jak wypada w porównaniu z ADM z ewolucyjnej („adaptacyjnej”) perspektywy i jakie leczenie jest optymalne dla kogo.

5. Jak terapia CBT wypada w porównaniu z terapią ADM ?

CBT i ADMs wydają się mieć porównywalną skuteczność w ostrym leczeniu niepsychotycznej depresji jednobiegunowej ( Weitz i in., 2015 ). Każda z nich wydaje się mieć specyficzny wpływ w porównaniu z kontrolami przyjmującymi pigułki i placebo ( DeRubeis i in., 2005 ; Dimidjian i in., 2006 ), przynajmniej wśród pacjentów z cięższymi depresjami ( Driessen, Cuijpers, Hollon i Dekker, 2010 ; Fournier i in., 2010 ), a istnieją przesłanki, że różne podgrupy pacjentów z cięższymi depresjami będą różnie reagować na każdą z nich ( DeRubeis i in., 2014 ). Istnieją jednak solidne przesłanki, że pacjenci leczeni do remisji za pomocą ADMs mają ponad dwukrotnie większe prawdopodobieństwo nawrotu po zakończeniu leczenia niż pacjenci leczeni do remisji za pomocą CBT ( Cuijpers i in., 2013 ). Co więcej, dwa badania, w których pacjenci w remisji utrzymywali ADM w dalszym ciągu przez dodatkowy rok (wystarczająco długo, aby spełnić kryteria wyzdrowienia), wykazały, że wcześniejsza ekspozycja na CBT (zakończona rok wcześniej) zmniejszyła ryzyko nawrotu w porównaniu z wcześniejszą ADM po zaprzestaniu ( Dobson i in., 2008 ; Hollon i in., 2005 ). Pytanie brzmi zatem, w jaki sposób dwie tak maksymalnie różne interwencje mogą być tak podobne pod względem skali ich ostrych efektów (choć w różnych podgrupach pacjentów z cięższą depresją), a mimo to tak różne pod względem tego, czy są trwałe (lub ewentualnie jatrogenne).

Wszystko kręci się wokół kałamarnic i okoni morskich. Uważamy, że odpowiedź może leżeć w biologii ewolucyjnej. Jeśli depresja jest adaptacją, która ewoluowała, aby spełniać jakąś funkcję, im bliżej dana interwencja jest rozwiązania problemu, któremu adaptacja ewoluowała, aby służyć, tym bardziej prawdopodobne jest, że przyniesie ona realną i trwałą korzyść. Ilustrujemy ten punkt badaniem, które badało rolę bólu w pomaganiu kałamarnicom uniknąć zjedzenia przez okonie morskie ( Crook, Dickson, Hanlon i Walters, 2014 ). Jak pokazano na rys. 4 , okonie morskie zjadają kałamarnice, a kałamarnice wykonują serię taktyk unikowych w obecności okonia morskiego, aby uniknąć zjedzenia. Crook i współpracownicy okaleczyli dwie grupy kałamarnic, odcinając jednego pływaka; w jednej grupie operację wykonano w znieczuleniu, w drugiej nie. Dwie inne grupy kałamarnic nie przeszły żadnej operacji, przy czym jednej grupie ponownie podano znieczulenie, a drugiej nie w czynniku 2×2. Po jednej kałamarnicy z każdej z czterech grup umieszczono w zbiorniku z okoniem morskim i obserwowano wskaźniki drapieżnictwa. Kałamarnice, które nie zostały okaleczone, były najmniej narażone na zjedzenie, niezależnie od tego, czy zostały znieczulone, czy nie. Kałamarnice okaleczone pod znieczuleniem były najbardziej narażone na zjedzenie; rozpoczynały swoje taktyki unikowe nie wcześniej niż kałamarnice, które nie zostały okaleczone, ale były mniej wydajnymi pływakami ze względu na operacje. Co ciekawe, ludzcy obserwatorzy obserwujący ich pływanie nie mogli wykryć, które kałamarnice zostały okaleczone, ale okoń morski mógł. Kałamarnice okaleczone bez znieczulenia były bardziej narażone na zjedzenie niż te, które nie zostały okaleczone, ale znacznie mniej narażone na zjedzenie niż te, które zostały zoperowane pod znieczuleniem. Udało im się to zrobić, rozpoczynając manewry unikowe wcześniej niż kałamarnice okaleczone pod znieczuleniem; badacze zinterpretowali to jako mechanizm adaptacyjny (szybsze rozpoczęcie manewrów unikowych) wyzwalany przez ból (ewolucyjna adaptacja oznaczająca utratę tkanki).

Ryc. 4. Wszystko o kałamarnicach i okoniach morskich (ból jako ewolucyjna adaptacja): Góra: Cztery stadia zachowania drapieżnika. Orientacja to pierwsza zmiana kierunku w kierunku kałamarnicy z trwającej trajektorii pływania, a odległość od ryby do kałamarnicy to „odległość początkowa” próby drapieżnictwa. Pościg to przyspieszone, bezpośrednie podejście do kałamarnicy, przy czym płetwy grzbietowe, piersiowe i ogonowe ryby są złożone. Atak to „zaczepianie się” z bliskiej odległości, przy otwartym pysku ryby i rozciągniętych płetwach, aby ułatwić szybkie zmiany kierunku. Złapanie to złapanie dowolnej części ciała kałamarnicy w pysk ryby. Dół: reakcje obronne kałamarnicy na rybę. Obrona podstawowa (unikanie wykrycia za pomocą kryptyki) przeradza się w obronę wtórną, gdy kałamarnica zostanie zaalarmowana. Kryptyka – wzory chromatoforów zakłócających pasm podczas siedzenia na podłożu lub beżowe na całej powierzchni podczas pływania – występują w przypadku braku spotkań i często na wczesnych etapach spotkań; otrzymały wynik eskalacji 0. Odległość między kałamarnicą a rybą podczas pierwszego wtórnego zachowania obronnego to ”odległość alarmowa”. Wtórne obrony były punktowane na podstawie ich typowego postępu. Deimatyczne pokazy chromatoforów, które rozpraszają lub przerażają drapieżnika, były punktowane 1, podobnie jak powolne pływanie unikające wywoływane przez odległe zagrożenie. Ucieczka strumieniowa bez tuszu była punktowana 2. Zwykle następowało to po ekspresji zachowań ocenionych na 1. Wydzielanie tuszu, które prawie zawsze było połączone z nieregularnym uciekaniem strumieniowym, było punktowane 3. Najwyższy wynik eskalacji był rejestrowany dla każdego spotkania z drapieżnikiem.

Zaadaptowano za zgodą z „Nociceptive sensitization decreases predation risk” autorstwa RJ Crooka, K. Dickson, RT Hanlona i ET Waltersa, 2014 , Current Biology, 24, s. 1122.

Implikacje leczenia . Jeśli Andrews i Thomson (2009) mają rację, że depresja ewoluowała, aby przeznaczać energię na analityczne rozmyślanie w celu rozwiązywania złożonych problemów, takie metody leczenia, jak CBT, które ułatwiają rozwiązywanie problemów, mogą być w dłuższej perspektywie korzystniejsze niż ADM. CBT to podejście oparte na umiejętnościach, które koncentruje się na pomaganiu pacjentom w identyfikowaniu źródła ich cierpienia i generowaniu planów działania w celu rozwiązania tych problemów. W badaniach nad psychoterapią ugruntowaną zasadą jest to, że te metody leczenia, które najlepiej wykorzystują mocne strony jednostki, zwykle działają lepiej niż te, które po prostu próbują kompensować jej słabości ( Lorenzo-Luaces, Peipert, Romero, Rutter i Rodriguez-Quintana, 2021 ). Jeśli ewolucja przygotowała już mózg do „rozmyślania nad rozwiązaniem” w obliczu złożonych problemów społecznych, wówczas CBT może wykorzystać tę skłonność w sposób, w jaki ADM nie potrafią.

To powiedziawszy, istnieją różne rodzaje CBT, niektóre, które wyraźnie ukierunkowane są na poznanie, a niektóre nie. Terapia poznawcza była najszerzej badanym rodzajem CBT i najłatwiej ją dopasować do tej narracji. Terapia poznawcza opiera się na założeniu, że niedokładne przekonania i niedostosowawcze zachowania powodują cierpienie ( Beck, Rush, Shaw i Emery, 1979 ). Terapia poznawcza zachęca pacjentów do zaangażowania się w proces analityczny w celu zbadania tych przekonań i wykorzystania własnych zachowań do sprawdzenia ich dokładności. Nacisk kładziony jest nie tylko na łagodzenie cierpienia, ale także na naukę, jak dokładnie identyfikować jego przyczyny i opracować plan działania w celu doprowadzenia do jego rozwiązania. Uważamy, że terapia poznawcza działa poprzez ułatwianie funkcji, którym depresja ewoluowała, podczas gdy ADM jedynie łagodzą cierpienie. W rzeczywistości uważamy, że CBT działa (i ma swój trwały efekt) jako funkcja pomagająca pacjentom „rozmyślać” w bardziej efektywny sposób, co pomaga w ustrukturyzowaniu pytań, które zadają na temat przyczyn swojego cierpienia i poszukiwaniu rozwiązań swoich problemów ( Hollon i Garber, 1990 ).

Niektórzy pacjenci rzeczywiście „utkwili”, a kiedy tak się dzieje, zwykle dzieje się tak dlatego, że przyjęli stabilną teorię cech („jestem niegodny miłości” lub „jestem niekompetentny”), aby wyjaśnić swój niepokój. W takich przypadkach klasycznym pierwszym krokiem w CBT jest zachęcenie ich do rozważenia bardziej behawioralnego wyjaśnienia („wybrałem złe strategie”) oraz zebranie informacji i przeprowadzenie eksperymentów behawioralnych w celu przetestowania ich między sobą ( Hollon, DeRubeis, Andrews i Thomson, 2020 ). Ryzykując rozciągnięcie naszej metafory, uważamy, że ADM mogą „znieczulić” pacjenta, ale nie pozostawiają go dalej w radzeniu sobie z jego problemami, podczas gdy terapia poznawcza może przyspieszyć rozwiązanie problemu w sposób, w jaki depresja ewoluowała, aby rozwiązać.

Również CBT wydaje się mieć trwały efekt, który zmniejsza ryzyko zarówno nawrotu ( Cuijpers i in., 2013 ), jak i nawrotu ( Dobson i in., 2008 ; Hollon i in., 2005 ). Dokładnie, jak to robi, nadal nie wiadomo, ale prawdopodobnie wiąże się to z pewną sekwencyjną progresją od nabycia czysto kompensacyjnych umiejętności (kompensacja) do rzeczywistej zmiany (akomodacja) w podstawowych skazach (schemat przyczynowy), które narażały osoby podatne na nawroty na podwyższone ryzyko ( Barber i DeRubeis, 1989 ). Strunk, DeRubeis, Chiu i Alvarez (2007) wykazali, że pacjenci, którzy najlepiej włączają umiejętności kompensacyjne nauczane podczas CBT, są najmniej narażeni na nawrót po zakończeniu leczenia. Są oni również mniej skłonni do generowania negatywnych autoreferencyjnych przypisań cech i bardziej skłonni do generowania pragmatycznych rozwiązań, gdy przedstawia się im hipotetyczne problemy do rozwiązania, niż pacjenci, którzy są bardziej narażeni na nawrót. Nasze doświadczenie kliniczne sugeruje, że procesy te rozwijają się w sposób sekwencyjny; pacjenci najpierw nabywają umiejętności kompensacyjne, ale muszą pamiętać, aby stosować je w problematycznych sytuacjach. Z czasem stosowanie tych umiejętności staje się drugą naturą (nawykiem), a wraz z tym sam podstawowy schemat depresotypowy zaczyna się zmieniać (dostosowuje).

Terapia poznawcza oparta na uważności (MBCT) jest czymś w rodzaju anomalii, ponieważ rzekomo działa poprzez pomaganie pacjentom w odłączeniu się od procesu rozmyślania ( Segal, Williams i Teasdale, 2012 ). Chociaż wydaje się, że ma działanie profilaktyczne u pacjentów z historią trzech lub więcej wcześniejszych epizodów (prawdopodobnie podatnych na nawroty), a zwłaszcza u tych z historią traumy z dzieciństwa ( Williams i in., 2014 ), nie jest aż tak skuteczna w zapobieganiu nawrotom poprzedzonym niedawnymi wydarzeniami życiowymi, a zwłaszcza u pacjentów w pierwszym lub drugim epizodzie (najczęściej możliwa depresja) ( Ma i Teasdale, 2004 ). Co więcej, jest rzadko stosowana w leczeniu pacjentów, którzy są w ostrej depresji ( Kuyken i in., 2016 ). To jest dokładnie taki schemat, jakiego można by się spodziewać, gdyby depresja była adaptacją, która ewoluowała, aby pomóc rozwiązać złożone problemy, które były aktualne, a nie zakorzenione w odległej przeszłości.

Czy aktywacja behawioralna pasuje do szablonu ? Aktywacja behawioralna (BA), najlepiej ugruntowana z interwencji behawioralnych, nie zajmuje się bezpośrednio poznaniem, ale koncentruje się na pomaganiu pacjentom w opracowaniu planów działania w celu poradzenia sobie z problemami życiowymi ( Martell, Addis i Jacobson, 2001 ). To jest dokładnie stan końcowy, który zakłada się, że proces analitycznego rozmyślania osiągnie. Jeśli celem analitycznego rozmyślania jest dotarcie do rozwiązania złożonego problemu interpersonalnego, który jako pierwszy wywołał niepokój, to każda interwencja, która ułatwia wdrożenie tego rozwiązania, powinna ułatwiać funkcję, której analityczne rozmyślanie miało służyć. BA dostarcza uzasadnienia (deficyt nagród, który narasta samoczynnie, często wyzwalany przez unikanie) i strategii opracowywania planów działania. W istocie BA prawdopodobnie pomaga pacjentom radzić sobie skuteczniej z problemami, z którymi się borykają, w sposób całkowicie pomijający poznanie.

Czy dodanie ADM osłabia trwały efekt CBT? Istnieją powody, aby sądzić, że dodanie ADM może osłabić trwały efekt CBT. Chociaż trwały efekt CBT jest stosunkowo silny, gdy jest stosowany samodzielnie (siedem z ośmiu sukcesów wcześniejszej terapii poznawczej w Cuijpers i in., 2013 i jeden na jeden wcześniejszej BA w Dobson i in., 2008 ), niedawne badanie nie wykazało praktycznie żadnych dowodów na trwały efekt, gdy terapia poznawcza była stosowana w połączeniu z ADM ( DeRubeis i in., 2020 ). Brak stanu samej terapii poznawczej uniemożliwia wyciągnięcie jakichkolwiek jednoznacznych wniosków w tym zakresie, ale dodanie ADM wydawało się zakłócać trwały efekt terapii poznawczej w porównaniu z samą terapią poznawczą we wcześniejszym badaniu ( Simons, Murphy, Levine i Wetzel, 1986 ). Co więcej, Barlow, Gorman, Shear i Woods (2000) zaobserwowali coś podobnego w leczeniu zaburzeń panicznych, w którym CBT samo lub w połączeniu z placebo w postaci pigułki zmniejszyło wskaźniki nawrotów o połowę w porównaniu z ADM samo w sobie lub CBT w połączeniu z aktywnym ADM. Sugeruje to, że dodanie ADM w połączeniu zakłóca trwały efekt CBT i że mechanizm ma charakter farmakologiczny. Potrzebny jest projekt, w którym pacjenci z depresją są losowo przydzielani do CBT lub ADM, każdy osobno i w połączeniu, leczeni do remisji, a następnie leczenie jest odstawiane. Jeśli ADM zakłócają trwały efekt CBT, wskaźniki nawrotów dla wcześniejszego skojarzonego leczenia nie powinny być lepsze niż dla wcześniejszego ADM samo w sobie i gorsze niż wskaźniki nawrotów z CBT samo w sobie. To również można sprawdzić.

Należy zauważyć, że jeśli dodanie ADM zakłóca jakikolwiek trwały efekt, jaki może mieć CBT, nie wydaje się to dotyczyć sekwencyjnego podawania. CBT wydaje się mieć trwały efekt, jeśli jest dodawane po doprowadzeniu pacjentów do remisji za pomocą ADM, a nawet wydaje się ułatwiać ich odstawienie ( Breedvelt i in., 2020 ; Guidi i Fava, 2021 ). Jest to zgodne z wynikami Barlowa i współpracowników cytowanymi powyżej, że posiadanie rzeczywistego środka farmakologicznego w systemie (zamiast jedynie wierzyć, że ktoś był na ADM) zakłóca trwały efekt CBT.

Czy trwały efekt CBT jest artefaktem błędu selekcji? Projekty, które śledzą tylko pacjentów, u których nastąpiła remisja w trakcie leczenia, są narażone na ryzyko stronniczości wobec poprzednich ADM z powodu „różnicy śmiertelności” na założeniu, że pacjenci wysokiego ryzyka mają zróżnicowane prawdopodobieństwo ukończenia i remisji lub wyzdrowienia w trakcie ADM, podczas gdy pacjenci niskiego ryzyka mają zróżnicowane prawdopodobieństwo ukończenia i remisji lub wyzdrowienia w trakcie CBT ( Klein, 1996 ). Tylko około połowa pacjentów początkowo przydzielonych losowo do leczenia kończy i remisji w jakimkolwiek ostrym badaniu CBT lub ADM, aby kwalifikować się do wejścia do późniejszej obserwacji. Jest całkiem możliwe, że błąd selekcji został wprowadzony poprzez odejmowanie (różnica śmiertelności) i że pozostaje nam porównywanie „jabłek” wysokiego ryzyka do „pomarańczy” niskiego ryzyka. Wcześniejszy test moderacji wykazał, że pacjenci z depresją nałożoną na zaburzenia osobowości częściej ustępowali po ADM niż po CBT i częściej dochodziło do nawrotu po zaprzestaniu ADM ( Fournier i in., 2008 ). To jest dokładnie taki scenariusz, który mógłby wywołać stronniczość wobec wcześniejszego ADM. Żadne z innych badań, które wykazały trwały efekt wcześniejszej CBT, nie zostało ocenione pod kątem zaburzeń osobowości. Zatem możliwe jest, że lepszy trwały efekt CBT jest artefaktem różnicowej śmiertelności.

6. Czy leki przeciwdepresyjne mają działanie jatrogenne, czy terapia poznawczo-behawioralna ma charakter trwały ?

Wracamy teraz do naszych głównych pytań: Czy ADM są jatrogenne (pod względem przedłużania podstawowego epizodu), czy też CBT jest trwałe? Biorąc pod uwagę wcześniej opisane problemy, istnieje uzasadnione prawdopodobieństwo, że ADM nie tylko zakłócają trwały efekt CBT, ale także mają własny jatrogenny efekt, który wydłuża długość podstawowego epizodu. Nie wiemy, czy któraś z odpowiedzi jest prawdziwa, ale wiemy, jak rozwiązać te pytania. Rys. 5 przedstawia rodzaj projektu, który mógłby zostać użyty do ustalenia, czy ADM są jatrogenne, czy CBT są trwałe. W tym projekcie pacjenci z depresją, przydzieleni losowo do CBT, ADM lub placebo w tabletkach (PLA), byliby leczeni w celu „wyzdrowienia”. (Umieściliśmy termin „wyzdrowienie” w cudzysłowie, ponieważ podstawowym założeniem, które jest testowane, jest to, że ADM tłumią objawy w sposób, który zapobiega przebiegowi podstawowego epizodu. Jeśli tak, to to, co wydaje się być „wyzdrowieniem” wśród pacjentów z ADM, jest w rzeczywistości „utrzymującą się remisją”, a nie prawdziwym „wyzdrowieniem”.) Następnie pacjenci przerwaliby leczenie i byliby obserwowani bez leczenia przez co najmniej 6–12 miesięcy w celu oceny nawrotu. Jeśli CBT rzeczywiście ma trwały efekt (coś więcej niż tylko artefakt różnicowej śmiertelności), to pacjenci, którzy wyzdrowieją w CBT, powinni być mniej narażeni na nawrót niż pacjenci, którzy wyzdrowieją na PLA. Jeśli ADM mają jatrogenny efekt, to pacjenci, którzy „wyzdrowieją” na ADM, powinni być bardziej narażeni na nawrót niż pacjenci, którzy wyzdrowieją na PLA. PLA to niespecyficzna kontrola, która od dawna była potrzebna do ustalenia, czy CBT jest trwałe, czy jatrogenne ADM (lub oba). Należy zauważyć, że „trwały powrót do zdrowia” (pozostawanie w leczeniu wystarczająco długo, aby najpierw ustąpić, a następnie wyzdrowieć, a następnie pozostać wolnym od nawrotu w trakcie kolejnej obserwacji) jest bardziej pragmatycznym wynikiem dla takiego projektu ( DeRubeis i in., 2020 ). Jednak nawrót po wyzdrowieniu jest głównym wynikiem teoretycznego zainteresowania w tym badaniu, ponieważ jednym z dwóch pytań jest to, czy ADM-y przedłużają podstawowy epizod poprzez zablokowanie mechanizmów homeostatycznych, które w przeciwnym razie doprowadziłyby do zakończenia epizodu.

Ryc. 5. Czy CBT ma trwały efekt, czy leki przeciwdepresyjne są jatrogenne? Jeśli terapia poznawczo-behawioralna (CBT) ma trwały efekt, to pacjenci leczeni do wyzdrowienia w tej modalności będą mniej narażeni na nawrót choroby po zakończeniu leczenia niż pacjenci, którzy wyzdrowieją spontanicznie po podaniu tabletek placebo (PLA). Jeśli leki przeciwdepresyjne (ADM) mają jatrogenny efekt, który wydłuża czas trwania podstawowego epizodu, to pacjenci leczeni do wyzdrowienia w tej modalności będą bardziej narażeni na nawrót choroby po zakończeniu leczenia niż pacjenci, którzy wyzdrowieją spontanicznie po podaniu tabletek placebo (PLA). Ponieważ pacjenci wysokiego ryzyka mają większe szanse na wyzdrowienie zarówno w przypadku CBT, jak i ADM, odwrotna analiza skłonności może być użyta do zidentyfikowania podgrupy pacjentów w każdej z tych metod, która jest najbardziej podobna do pacjentów, którzy wyzdrowieli w przypadku PLA.

Adaptacja za zgodą z „Recent Developments in the Treatment of Depression” autorstwa SD Hollon, ZD Cohen, DR Singla i PW Andrews, 2019 , Behavior Therapy, 50(2), s. 266.

Gdyby w tym badaniu również grupa została przydzielona losowo do CBT i ADM, można by ustalić, czy ADM zapobiega trwałemu efektowi CBT: pacjenci, którzy „wyzdrowieją” w tej modalności, powinni mieć wskaźnik nawrotu podobny do tych, którzy „wyzdrowieją” dzięki samej ADM i wyższy niż u tych, którzy wyzdrowieją dzięki samej CBT. Istnieją dwa powody, dla których nie uwzględniono takiego połączonego stanu w trzyramiennym badaniu przedstawionym na rysunku: 1) dodanie dodatkowego ramienia jest kosztowne zarówno pod względem liczby uczestników, jak i ceny (podwyższając każdą o około jedną trzecią); i 2) nie jest konieczne leczenie pacjentów do wyzdrowienia (dłuższy i droższy wynik), aby przetestować interferencję; wystarczyłaby sama remisja. Aby ustalić, czy ADM mają jatrogenny wpływ, który przedłuża czas trwania podstawowego epizodu, konieczne jest leczenie pacjentów do punktu, który powinien być wyzdrowieniem, ponieważ istnieje obawa, że ​​leki utrwalą mechanizmy homeostatyczne, które w przeciwnym razie doprowadziłyby do zakończenia epizodu. Jednakże, aby ustalić, czy dodanie ADM koliduje z trwałym efektem terapii poznawczo-behawioralnej, wystarczy leczyć pacjentów aż do uzyskania remisji, ponieważ zróżnicowana częstość nawrotów byłaby wystarczająca.

Rozważania etyczne . Projekt przedstawiony na rys. 5 budzi oczywiste obawy etyczne dotyczące randomizacji pacjentów do przypuszczalnie mniej skutecznego stanu PLA, a także obawy naukowe dotyczące różnicowej śmiertelności (ryzyko, że badanie będzie stronnicze w stosunku do aktywnych interwencji, jeśli interwencje te doprowadzą do wyzdrowienia większej liczby pacjentów wysokiego ryzyka). Jednak te kwestie można rozwiązać. Ani CBT, ani ADM nie różnią się od PLA wśród pacjentów z mniej poważnymi depresjami ( Driessen i in., 2010 ; Fournier i in., 2010 ), a skuteczność każdego z nich została zawyżona o około jedną trzecią z powodu stronniczości publikacji ( Driessen, Hollon, Bockting, Cuijpers i Turner, 2015 ; Turner, Matthews, Linardatos, Tell i Rosenthal, 2008 ). W rezultacie żadna z nich nie jest tak konkretnie skuteczna, jak się powszechnie uważa. Możemy oszacować, że około trzy czwarte pacjentów, którzy wyzdrowieją dzięki CBT lub ADM, wyzdrowieje również dzięki PLA (pacjenci z mniej ciężką depresją powinni radzić sobie równie dobrze z PLA, jak z CBT lub ADM, a to samo powinno dotyczyć około połowy pacjentów z cięższą depresją). U cięższych pacjentów istnieje większe prawdopodobieństwo, że zareagują konkretnie na ADM lub CBT. Można to rozwiązać, ściśle monitorując wszystkich pacjentów w trakcie leczenia. Pacjentów, którzy nie wykazują rozsądnego wskaźnika odpowiedzi, można określić jako nieremisyjnych lub nie wyzdrowiałych, wycofać z ich zrandomizowanego stanu leczenia i zapewnić im leczenie innego rodzaju (jak w Weissman i in., 1979 ).

Nieprzeprowadzenie proponowanego przez nas rodzaju badania rodzi jeszcze poważniejsze pytania etyczne. CBT jest jedną z najszerzej zalecanych (i praktykowanych) psychoterapii, głównie ze względu na jej domniemany trwały efekt (patrz na przykład Clark, 2018 ). ADM są trzecią najczęściej przepisywaną klasą leków, przy czym większość tych recept jest przepisywana na SSRI , głównie dlatego, że są postrzegane jako stosunkowo bezpieczne i skuteczne ( Pratt i in., 2017 ). Jeśli CBT nie ma w rzeczywistości trwałego efektu lub jeśli ADM są jatrogenne, to jest to coś, o czym powinna wiedzieć dziedzina i ogół społeczeństwa. Pierwszą zasadą w każdym badaniu jest ochrona dobrostanu zaangażowanych uczestników, ale gdy już to zrobimy, następną jest generowanie informacji dla dobra szerszej publiczności. Biorąc pod uwagę zaangażowane stawki i pytania dotyczące leczenia depresji , uważamy, że nieetyczne byłoby nieprzeprowadzenie takiego badania.

Rozważania naukowe . Jeśli różnica w śmiertelności stanowi zagrożenie dla interpretowalności porównań między wcześniejszym CBT a wcześniejszym ADM, to jeszcze bardziej dotyczy to porównań z wcześniejszym PLA. Można się spodziewać, że oba aktywne rodzaje leczenia doprowadzą do wyzdrowienia większej liczby pacjentów niż PLA i jest prawdopodobne, że ci dodatkowi pacjenci będą bardziej narażeni na ryzyko, co spowoduje stronniczość w każdym porównaniu między wyleczonymi pacjentami na korzyść wcześniejszego PLA. Projekt przedstawiony na rys. 5 może kontrolować różnicę w śmiertelności, jeśli odwrotna analiza skłonności zostanie użyta do zidentyfikowania tych pacjentów, którzy wyzdrowieją dzięki CBT lub ADM, którzy najlepiej pasują do pacjentów, którzy wyzdrowieją dzięki PLA. Jest prawdopodobne, że nadmiar pacjentów, którzy wyzdrowieją dzięki CBT lub ADM, będzie się od siebie różnić ( DeRubeis i in., 2014 ), ale pacjenci, którzy wyzdrowieją dzięki PLA, powinni mieć takie samo prawdopodobieństwo wyzdrowienia dzięki CBT lub ADM. Uczenie maszynowe można wykorzystać do generowania algorytmów selekcji (logicznie równoważnych analizom skłonności), które wykorzystują cechy bazowe do identyfikowania tych pacjentów w każdym z aktywnych stanów, którzy najlepiej pasują do mniejszej liczby pacjentów, którzy wyzdrowieją dzięki PLA. Następnie możemy ograniczyć nasze podstawowe testy różnicowe nawrotów tylko do tych pacjentów (patrz przykład w pracy Coffman, Martell, Dimidjian, Gallop i Hollon, 2007 ).

Co działa najlepiej dla kogo? Analizy odwrotnej skłonności opisane powyżej są prostą odmianą algorytmu selekcji, który można wykorzystać do zidentyfikowania optymalnej interwencji dla danego pacjenta ( Cohen i DeRubeis, 2018 ). Nie tylko możemy użyć tej logiki do zidentyfikowania podgrupy pacjentów, którzy wracają do zdrowia dzięki CBT lub ADM, którzy są najbardziej podobni do tych, którzy wracają do zdrowia dzięki PLA, aby rozwiązać problem zróżnicowanej śmiertelności, ale możemy również generować precyzyjne reguły leczenia (PTR) w większym zestawie danych, aby określić, która interwencja jest najlepsza dla każdego pacjenta. We wcześniejszym badaniu kontrolowanym placebo ograniczonym do pacjentów z ciężką depresją ( DeRubeis i in., 2005 ), około 30% pacjentów poradziłoby sobie lepiej z CBT niż z ADM, a inne 30% poradziłoby sobie lepiej z ADM niż z CBT; pozostałe 40% wykazało minimalne dowody zróżnicowanej odpowiedzi i prawdopodobnie poradziłoby sobie równie dobrze (lub równie źle) z PLA ( DeRubeis i in., 2014 ). Gdyby każdemu pacjentowi podano optymalne leczenie, ogólny wynik zostałby poprawiony o wielkość różnicy lek-placebo w całej próbie ( d  = 0,30) i dwukrotnie większy wśród pacjentów, dla których istniało wyraźnie optymalne leczenie ( d  = 0,60). Możemy wygenerować te same rodzaje PTR w naszej pełnej próbie (nie ograniczając się do podgrupy pacjentów, którzy wyzdrowieli dzięki PLA), aby wskazać dla każdego pacjenta, czy ma on większe prawdopodobieństwo wyzdrowienia dzięki CBT lub ADM, czy też większe prawdopodobieństwo wyzdrowienia dzięki PLA.

Niedawna metaanaliza literatury na temat leczenia depresji wykazała, że ​​aktywne psychoterapii miały o 9% większą heterogeniczność efektów leczenia (HTE) niż warunki kontrolne, co odpowiada około odchyleniu standardowemu w typowej skali depresji ( Kaiser i in., 2020 ). Oznacza to, że różni pacjenci prawdopodobnie zareagują na różne aktywne metody leczenia i jak zauważono powyżej, to samo wydaje się być prawdą w odniesieniu do porównań z ADM ( DeRubeis i in., 2014 ). W takim zakresie, w jakim jest to prawdą, powinniśmy być w stanie uczynić proces leczenia bardziej efektywnym, identyfikując optymalne leczenie dla danego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia, zamiast polegać na próbach i błędach.

To powiedziawszy, jeśli CBT okaże się mieć trwały efekt, to będzie preferowane dla wszystkich pacjentów z wyjątkiem tych, którzy muszą być na ADM, aby wyzdrowieć, a ci ostatni pacjenci są tymi, którzy najprawdopodobniej będą musieli być na ADM przez czas nieokreślony. Jeśli ADM ma jatrogenny efekt, który tłumi objawy kosztem utrzymywania pacjentów w grupie podwyższonego ryzyka nawrotu, to każdy „remis” w odniesieniu do „wyzdrowienia” dla danego pacjenta będzie faworyzował CBT nad ADM w dłuższej perspektywie.

Moderowana mediacja . Na koniec możemy przetestować hipotezę analitycznego ruminowania, monitorując wzorce ruminowania w trakcie badania. Kwestionariusz analitycznego ruminowania (ARQ) ma oddzielne podskale do pomiaru analizy przyczynowej i rozwiązywania problemów ( Barbic, Durisko i Andrews, 2014 ). Hipoteza analitycznego ruminowania zakłada wyraźny sekwencyjny model przyczynowy w czasie, który otrzymał wstępne potwierdzenie w podłużnym badaniu obserwacyjnym z udziałem pacjentów hospitalizowanych ( Sevcikova i in., 2020 ). Jak opisano powyżej, w tym modelu wzrost depresji powoduje wzrost analizy przyczynowej; analiza przyczynowa ułatwia następnie proces generowania skutecznych rozwiązań, co z kolei zmniejsza depresję (zamknięty system w terminologii inżynierskiej). Jeśli hipoteza analitycznego ruminowania jest prawidłowa, to jest to proces, który powinien leżeć u podstaw spontanicznej remisji u pacjentów na PLA. Proces ten powinien zostać przyspieszony u pacjentów leczonych CBT (jeśli jest to naprawdę profilaktyczne) i stłumiony u pacjentów leczonych ADM (jeśli jest to naprawdę jatrogenne). Zatem zaproponowany projekt nie tylko może rozstrzygnąć kwestie, czy CBT jest rzeczywiście terapią trwałą, a ADM rzeczywiście jatrogenną, ale także może przetestować (i ewentualnie obalić) hipotezę analitycznego rozmyślania dotyczącą tego, w jaki sposób dochodzi do tych zmian.

7. Wnioski​

Hipoteza analitycznego rozmyślania sugeruje, że depresja jest adaptacją, która ewoluowała, aby służyć celowi w naszej przodkowej przeszłości i może nadal to robić dzisiaj. Sugeruje ona ponadto, że depresja ewoluowała, aby utrzymać ludzi skupionych na źródle ich cierpienia, dopóki nie mogli znaleźć rozwiązania, aby rozwiązać odpowiedni problem. CBT wydaje się wzmacniać ten proces adaptacyjny i mieć trwały efekt, którego nie stwierdzono w przypadku ADM. Pozorny trwały efekt CBT, który chroni przed późniejszym nawrotem i nawrotem, może być artefaktem błędu selekcji („różnica śmiertelności”), podczas gdy pojawiły się obawy, że ADM tłumią ostry stres kosztem przedłużenia podstawowego epizodu. Zaproponowano projekt badania, w którym pacjenci leczeni do wyzdrowienia za pomocą CBT lub ADM są porównywani z prawdziwym warunkiem kontrolnym „bez określonego mechanizmu” (tj. obojętnym placebo w postaci pigułki). Jeśli CBT jest naprawdę trwałe, to pacjenci, którzy wyzdrowieją w CBT, powinni radzić sobie lepiej niż kontrole po zakończeniu leczenia. Jeśli ADM jest naprawdę jatrogenne, to pacjenci, którzy wyzdrowieją dzięki ADM, powinni radzić sobie gorzej. Wiemy, że wcześniejsza CBT jest skuteczniejsza niż wcześniejsza ADM, ale nie wiemy jeszcze dlaczego. Stawiamy hipotezę, że CBT ułatwia procesy, którym depresja służyła, podczas gdy ADM jedynie tłumi ostry niepokój, który generują te procesy. Nie wiemy, czy jedno lub oba są prawdziwe, ale wiemy, jak je przetestować. Proponowane badanie odpowie na te pytania i zasługuje na przeprowadzenie.